(12) NACH DEM VERTRAG UBER DIE INTERNATIONALE ZUSAMMENARBEIT AUF DEM GEBEET DES
PATENTWESENS (PCT) VEROFFENTLICHTE INTERNATIONALE ANMELDUNG
(19) Weltorganisation fiir geistiges Eigentum
Internationales Biiro
(43) Internationales Veroffentlichungsdatum
28. April 2005 (28.04.2005) PCT
II
III
(10) Internationale Vcroffcntlichungsnummcr
WO 2005/037829 Al
(51) Internationale Patentklassifikation 7 :
263/58, A61K 31/423, A61P 35/00
C07D 413/12,
(21) Internationales Aktenzeichen: PCT/EP2004/009743
(22) Internationales Anmeldedatum:
L September 2004 (01.09.2004)
(25) Einreichungssprache:
(26) Veroffentlichungssprache:
Deutsch
Deutsch
(30) Angaben zur Prioritat:
103 44 223.5 24. September 2003 (24.09.2003) DE
(71) Anmelder (fiir alle Bestimmungsstaaten mit Ausnahme von
US)i MERCK PATENT GMBH [DE/DE]; Frankfurter
Str 250, 64293 Darmstadt (DE).
(72) Erfinder;und
(75) Erfinder/Anmelder (nur fur US): STAHLE, Wol-
gang [DE/DE] ; Neuweg 14c, 55218 Ingelheim (DE).
JONCZYK, Alfred [DE/DE1 ; Schepp Allee 57, 64295
Darmstadt (DE). RAUTENBERG, Wilfried [DE/DE];
Magdeburger Strasse 13, 64354 Reinheim (DE).
(74) Gemeinsamer Vertreter: MERCK PATENT GMBH;
Frankfurter Str. 250, 64293 Darmstadt (DE).
(81) Bestimmungsstaaten (sowe.it nicht. anders angegeben, fur
jede verfiigbare nationale Schutzrechtsart): AE, AG, AL,
AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BW, BY, BZ, CA, CH,
CN, CO, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, DZ, EC, EE, EG, ES,
FT, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE,
KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD,
MG, MK, MN, MW, MX, MZ, NA, NI, NO, NZ, OM, PG,
PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM,
TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM,
zw.
(84) Bestimmungsstaaten (soweit nicht anders angegeben, fur
jede verfiigbare regionale Schutzrechtsart)'. ARIPO (BW,
GH, GM, KE, LS, MW, MZ, NA, SD, SL, SZ, TZ, UG,
ZM, ZW), eurasisches (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU,
TJ, TM), europaisches (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK,
EE, ES, Fl, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NE, PL, PT,
RO, SE, SI, SK, TR), OAPI (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA,
GN, GQ, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG).
Veroffentlicht:
— mit internal ionalem Recherchenbericht
'Zur Erklarung der Zweibuchstaben- Codes und der anderen Ab-
kiirzungen wird auf die Erkldrungen ("Guidance Notes on Co-
des and Abbreviations") am Anfang jeder regularen Ausgabe der
PCT-Gazette verwiesen.
(54) Title: 1 ,3 -BENZOXAZOLYL DERIVATIVES AS KINASE-INHIBITORS
(54) Bezeichnung: 1 , 3 -B ENZOX AZOLYLDERIVATE ALS KINASE -INHIBITOREN
<
00
IT)
o
(57) Abstract: The invention relates to compounds
of formula 1, the production and use thereof as a
medicament for the treatment of diseases, particularly
tumours and/or diseases caused, mediated or
propagated by angiogenesis. The compounds of
formula 1 are effective inhibitors of tyrosin kinases,
particularly TIE -2 and VEGFR, and Raf- kinases. (I)
(57) Zusammenfassung: Verbindungen der Formel
1, deren Herstellung und Verwendung zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten,
insbesondere Tumoren und/oder Krankheiten, die
durch Angiogenese verursacht, vermittelt und/oder
propaffiert werden. Verbindungen der Formel 1 sind wirksame Inhibitoren der Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2 und. .VEGFR,
und der Raf-Kinasen. (I)
(i)
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1,3-Benzoxazolylderivate als Kinase-lnhibitoren
Hintergrund der Erfindung
Die Erfindung betrifft.Verbindungen der Formel I,
10
(R 1 )n
15
20
25
30
35
worm
R\ R 2 , R 3
R
A
Ar
Het
jeweils unabhangig voneinander R, Hal, CN, N02, NHR,
NRR, NHCOR, NHS0 2 R, OR, CO-R, CO-NHR, CF 3 , OCF 3 ,
SCF 3 , S0 3 R, S0 2 R, S0 2 NR, SR, COOH Oder COOR,
H oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach
mit R 4 substituiertes A, Ar, Het, (CH 2 ) q Het oder (CH 2 ) q Ar,
unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-14 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH2-Gruppen durch O- oder S-
Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7
H-Atome durch F und/oder Ct ersetzt sein konnen,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oderdreifach durch A, Hal,
OH, OA, CN, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCOA, SCF 3 , S0 2 A,
COOH, COOA, CONH2, CONHA, CONA 2 , NHSO2A, S0 2 NH 2 ,
S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , CHO oder COA substituiertes Phenyl,
Naphthyl oder Biphenyl,
einen ein- oder zweikernigen gesattigten, ungesattigten oder
aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-
Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei- oder dreifach
durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, -(CH 2 ) b -Ar, -(CH 2 ) b -
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Cycloalkyl, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , N0 2 , CN, COOH,
COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHCOA, NHCONH 2)
NHS0 2 A, CHO, COA, S0 2 NH 2 und/oder S{0) g A substituiert
sein kann,
F, CI, Br oder I,
Hal, OH, CN, N0 2 . CF 3 , OCF3, SCF 3 , S0 2 A oder OA,
O, S, S0 2 NH oder NH,
Phenyl oder einen monocyclischen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
0, 1, 2, 3 oder 4,
0, 1 oder 2,
jeweils unabhangig voneinander 1,2, 3, oder 4
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlieSlich deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
20
Es wurde gefunden, dass die Verbindungen der Formel I die
Signaltransduktion, die durch Kinasen vermittelt wird, insbesondere durch
Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen, hemmen, regulieren und/oder
modulieren konnen. Insbesondere eigenen sich die erfindungsgema&en
25 Verbindungen als Inhibitoren von Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen.
So konnen erfindungsgemaSe Medikamente und pharmazeutische
Zusammensetzungen wirksam zur Behandlung von Krankheiten eingesetzt
werden, die durch Kinasen und/oder durch kinase-vermittelte
30 Signaltransduktion bzw. durch Angiogenese verursacht, vermittelt
und/oder propagiert werden. Somit eigenen sich die erfindungsgemaflen
Verbindungen zur Behandlung und Prophylaxe von Krebs, Tumor-
wachstum, Arteriosklerose, altersbedingter Makula-Degeneration,
diabetischer Retinopathie, EntzUndungserkrankungen und dergleichen bei
Saugetieren.
Hal
R 4
X
®
10
b,
g
n, m, p, q
15
bedeuten,
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-3 -
PCT/EP2004/009743
Bei den Tyrosinkinasen handeit es sich um eine Klasse von Enzymen, die
die Obertragung des endstandigen Phosphats des Adenosintriphosphats
auf Tyrosinreste bei Proteinsubstraten katalysieren. Man nimmt an, dass
den Tyrosinkinasen bei verschiedenen Zellfunktionen iiber die Substrat-
5
phosphorylierung eine wesentliche Rolle bei der Signaltransduktion
zukommt. Obwohl die genaue Mechanismen der Signaltransduktion noch
unklar sind, wurde gezeigt, dass die Tyrosinkinasen wichtige Faktoren bei
der Zellproliferation, der Karzinogenese und der Zelldifferenzierung
10 darstellen.
Die Tyrosinkinasen lassen sich in Rezeptor-Tyrosinkinasen und
zytosolische Tyrosinkinasen einteilen. Die Rezeptor-Tyrosinkinasen
weisen einen extrazellularen Teil, einen Transmembranteil und einen
5 intrazellularen Teil auf, wahrend die zytosolischen Tyrosinkinasen
ausschlie&lich intrazelluiar vorliegen.
Die Rezeptor-Tyrosinkinasen bestehen aus einer Vielzahl von Trans-
membranrezeptoren mit unterschiedlicher biologischer Wirksamkeit. So
wurden ungefahr 20 verschiedene Unterfamilien von Rezeptor-Tyrosin-
kinasen identifiziert. Eine Tyrosinkinase-Unterfamilie, die die Bezeichnung
EGFR- Oder HER-Unterfamilie tragt, besteht aus EGFR, HER2, HER3 und
HER4. Zu den Liganden dieser Rezeptor-Unterfamilie zahlen der Epithel-
25 Wachstumsfaktor (EGF), der Gewebewachstumsfaktor (TGF-a), Amphi-
regulin, HB-EGF, Betacellulin und Heregulin. Die Insulin-Unterfamilie, zu
der INS-R, IGF-IR und IR-R zahlen, stellt eine weitere Unterfamilie dieser
Rezeptor-Tyrosinkinasen dar. Die PDGF-Unterfamilie beinhaltet den
PDGF-a- and -|3-Rezeptor, CSFIR, c-kit und FLK-II. AuSerdem gibt es die
FLK-Familie, die aus dem Kinaseinsertdomanenrezeptor (KDR) oder
VEGFR-2, derfotalen Leberkinase-1 (FLK-1), derfdtalen Leberkinase-4
(FLK-4) und der fms-Tyrosinkinase-1 (flt-1 ) oder VEGFR-1 besteht. Die
PDGF- und FLK-Familie werden Oblicherweise aufgrund der zwischen den
beiden Gruppen bestehenden Ahnlichkeiten in der Gruppe der Splitkinase-
Domanen Rezeptor-Tyrosinkinasen zusammengefasst (Laird, A. D. und J.
20
30
35
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M. Cherrington, Expert. Opin. Investig. Drugs 12(1): 51-64, 2003). Fur eine
genaue Diskussion der Rezeptor-Tyrosinkinasen siehe die Arbeit von
Plowman et al., DN & P 7(6):334-339, 1994, die hiermit durch Bezug-
nahme aufgenommen wird.
5
Die zytosolischen Tyrosinkinasen bestehen ebenfalls aus einer Vielzahl
von Unterfamiiien, darunterSrc, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak,
Jak, Ack, and LIMK. Jede dieser Unterfamiiien ist weiter in verschiedene
10 Untergruppen unterteilt. So stelit zum Beispiel die Src-Unterfamilie eine
der grS&ten Unterfamiiien dar. Sie beinhaltet Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, BIk,
Hck, Fgr und Yrk. Die Src-Enzymunterfamilie wurde mit der Onkogenese in
Verbindung gebracht. Fur eine genauere Diskussion der zytosolischen
15 Tyrosinkinasen, siehe die Arbeit von Bolen, Oncogene, 8:2025-2031
(1993), die hiermit durch Bezugnahme aufgenommen wird.
Sowohl die Rezeptor-Tyrosinkinasen als auch die zytosolischen Tyrosin-
kinasen sind an Signalubertragungswegen der Zelle, die zu
Leidenszustanden wie Krebs, Schuppenfiechte und Hyperimmun-
reaktionen fuhren, beteiligt.
20
Krebs ist eine Krankheit, deren Ursachen in einer gestorten Signal-
transduktion zu sehen sind. Insbesondere deregulierte Signaltransduktion
25 iiber Tyrosinkinasen spielt eine Hauptrolle beim Wachstum und der
Ausbreitung von Krebs (Blume-Jensen, P. und T. Hunter, Nature 411; 355-
365, 2001; Hanahan D. und R. A. Weinberg, Cell 100:57-70, 2000).
Tyrosinkinasen und insbesondere Rezeptor-Tyrosinkinasen sowie die an
sie bindenden Wachstumsfaktoren konnen so an deregulierter Apoptose,
Gewebeinvasion, Metastasierung und allgemein an Signaltransduktions-
mechanismen, die zu Krebs fuhren, beteiligt sein.
30
35
Rezeptor-Tyrosinkinasen spielen insbesondere eine Rolie bei der
Angiogenese, ein weiterer wichtiger Mechanismus beim Wachstum und
Ausbreitung von Krebs (Mustonen und Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898,
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1995). Erne dieser Rezeptor-Tyrosinkinasen ist die fdtale Leberkinase 1,
auch FLK-1 genannt Das menschliche Analog der FLK-1 ist der kinase-
insert-domanenhaltige Rezeptor KDR, der auch unter der Bezeichnung
Gefaliendothelzelienwachstumsfaktorrezeptor 2 bzw. VEGFR-2 bekannt
ist, da er VEGF hochaffin bindet. Die Maus-Version dieses Rezeptors
wurde NYK genannt (Oelrichs et al., Oncogene 8(1 ):1 1-15, 1993). VEGF
und KDR stellen ein Liganden-Rezeptor-Paar dar, das eJne wesentliche
Rolle bei der Proliferation der GefaBendothelzellen und der Bildung und
10 Sprossung der Biutgefa&e, die als Vaskulogenese bzw. Angiogenese
bezeichnet werden, spielt.
Die Angiogenese ist durch eine ubermaftig starke AktivitSt des GefaE-
endothelwachstumsfaktors (VEGF) gekennzeichnet Der VEGF besteht
^ 5 eigentlich aus einer Familie von Liganden (Klagsburn und D'Amore,
Cytokine & Growth Factor Reviews 7:259-270, 1996). Der VEGF bindet
den hochaffinen transmembranosen Tyrosinkinaserezeptor KDR und die
verwandte fms-Tyrosinkinase-1 , auch unter der Bezeichnung Fit-1 oder
GefaBendothelzellenwachstumsfaktorrezeptor 1 (VEGFR-1) bekannt. Aus
Zellkultur- und Gen-Knockout-Versuchen geht hervor, dass jeder Rezeptor
zu unterschiedlichen Aspekten der Angiogenese beitragt Der KDRfOhrt
die mitogene Funktion des VEGF herbei, wahrend Flt-1 nicht-mitogene
Funktionen, wie diejenigen, die mit derZelladhasion in Zusammenhang
25 stehen, zu modulieren scheint. Eine Hemmung des KDR moduiiert daher
das Niveau der mitogenen VEGF-Aktivitat Tatsachlich wurde gezeigt,
dass das Tumorwachstum von der antiangiog.enen Wirkung der VEGF-
Rezeptor-Antagonisten beeinflusst wird (Kim et aL, Nature 362, S. 841-
30 844, 1993).
Die VEGF-Expression ist auch in hypoxischen Regionen von tierischen
und menschlichen Tumoren neben Nekrosezonen stark erhoht. Der VEGF
wird auBerdem durch die Expression der Onkogene ras, raf, src und p53-
35
Mutante (die alle bei der Bekampfung von Krebs von Bedeutung sind)
hinaufreguliert. Monoklonaie Anti-VEGF-Antikorper hemmen bei der
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Nacktmaus das Wachstum menschlicher Tumore. Obwohl die gleichen
Tumorzellen in Kultur weiterhin VEGF exprimieren, verringern die Anti-
kSrper ihre Zellteilungsrate nicht. So wirkt der aus Tumoren stammende
VEGF nicht als autokriner mitogener Faktor. Der VEGF tragt daher in vivo
dadurch zum Tumorwachstum bei, dass er durch seine parakrine GefaR-
endothelzellen-Chemotaxis- und -Mitogeneseaktivitat die Angiogenese
fordert. Diese monoklonalen AntikSrper hemmen auch das Wachstum von
typischerweise weniger stark vaskularisierten Human-Kolonkarzinomen bei
1 0 thymusiosen Mausen und verringern die Anzahl der aus inokulierten z.eiien
entstehenden Tumore.
15
20
30
35
Feste Tumore konnen mit Tyrosinkinaseinhibitoren behandelt werden, da
diese Tumore fur die Bildung der zur Unterstutzung ihres Wachstums
erforderlichen Blutgefafte auf Angiogenese angewiesen sind. Zu diesen
festen Tumoren zahlen die Monozytenleukamie, Him-, Urogenital-, Lymph-
system-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungenadeno-
karzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom.
Zu weiteren Beispielen fester Tumore zahlen Karzinome, bei denen eine
Uberexpression oder Aktivierung von Raf-aktivierenden Onkogenen (z.B.
K-ras, erb-B) beobachtet wird. Zu diesen Karzinomen zahlen
25 Bauchspeicheldrusen- und Brustkarzinom. Hemmstoffe dieser
Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen eignen sich daher zur Vorbeugung
und Behandlung von proliferativen Krankheiten, die durch diese Enzyme
bedingtsind.
Die angiogene Aktivitat des VEGF ist nicht auf Tumore beschrankt. Der
VEGF ist auch fur die bei diabetischer Retinopathie in bzw. in der Nahe
der Retina produzierte angiogene Aktivitat verantwortlich. Dieses
Gefaliwachstum in der Retina fOhrt zu geschwachter Sehkraft und
schliefllich zur Erblindung. Die VEGF-mRNA- und -protein-Spiegel im
Auge, die zur Gefaftneu bildung fuhren, werden durch Leiden wie Netz-
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hautvenenokklusion beim Primaten sowie verringertem p02-Spiegel bei
der Maus, weiter erhoht. Intraokular injizierte monoklonale Anti-VEGF-
Antikorper, Oder VEGF-Rezeptor-lmmunkonjugate, hemmen sowohl im
Primaten- als auch im Nagetiermodell die GefalJneubiidung im Auge.
Unabhangig vom Grund der Induktion des VEGF bei der diabetischen
j'
Retinopathie des Menschen, eignet sich die Hemmung des Augen-VEGF
zur Behandlung dieser Krankheit
10 Die Expression eines VEGF-bindenden Konstrukts von FIk-1, FIt-1, dem
zur Entfernung der zytoplasmatischen Tyrosinkinasedomanen, jedoch
unter Beibehaltung eines Membranankers, verkurzten Maus-KDR-
Rezeptorhomologs, in Viren stoppt praktisch das Wachstum eines
15 transplantierbaren Glioblastoms bei der Maus, vermutlich aufgrund des
dominant-negativen Mechanismus der Heterodimerbildung mittrans-
membranosen Endothelzellen-VEGF-Rezeptoren. Embryostammzelien,
die in der Nacktmaus ublicherweise in Form von festen Tumoren wachsen,
bilden bei Knock-out aller beider VEGF-Allele keine nachweisbaren
Tumore. Aus diesen Daten gemeinsam geht die Rolie des VEGF beim
Wachstum fester Tumore hervor. Die Hemmung von KDR bzw. Flt-1 ist an
der pathologischen Angiogenese beteiligt, und Hemmstoffe dieser Rezep-
toren eignen sich zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Angio-
25 genese einen Teil der Gesamtpathologie, z.B. EntzQndung, diabetische
Retina-Vaskularisierung sowie verschiedene Formen von Krebs, darstellt,
da bekannt ist, dass das Tumorwachstum angiogeneseabhangig ist
(Weidner et al., N. Engl. J. Med., 324, S. 1-8, 1991).
20
30
35
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, die VEGFR
regulieren, modulieren oder hemmen konnen und deren Verwendung zur
Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang
*
mit unregulierteroder gestorter VEGFR-Aktivitat. Insbesondere lassen sich
die erfindungsgemalien Verbindungen deshalb bei der Behandlung
gewisser Krebsformen einsetzen, sowie bei durch pathologische
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Angiogenese bedingten Erkrankungen wie diabetische Retinopathie Oder
Entzundungen.
Weiterhin konnen erfindungsgemafte Verbindungen zur Isolierung und zur
Untersuchung der Aktivitat Oder Expression von VEGFR verwendet
werden. Aufterdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in
diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit
unregulierter oder gestorter VEGFR-Aktivitat.
10 Bei Angiopoieten 1 (Ang1), einem Liganden fur die endothelspezifische
Rezeptor-Tyrosinkinase TIE-2, handelt essich urn einen neuen
angiogenen Faktor (Davis etal, Cell, 1996, 87:1161-1169; Partanen etal,
Mol. Cell Biol., 12:1698-1707 (1992); US-Patent Nr. 5,521,073; 5,879,672;
1 5 5,877,020; und 6,030,831 ). Das Akronym TIE steht fur „Tyrosinkinase mit
Ig- und EGF-Homologiedomanen". TIE wird zur Identifizierung einer
Klasse von Rezeptor-Tyrosinkinasen verwendet, die ausschliefclich in
GefalSendothelzellen und fruhen hamopoietischen Zellen exprimiert
werden. TIE-Rezeptorkinasen sind typischerweise durch das Vorhanden-
sein einer EGF-ahnlichen Domane und einer Immunglobulin (IG)-
ahnlichen Domane charakterisiert, die aus extrazellularen Faltungs-
einheiten, die durch Disulfidbruckenbindungen zwischen den Ketten
stabilisiert sind, besteht (Partanen etal., Curr. Topics Microbiol. Immunol.,
25 1999, 237:159-172). Im Gegensatzzu VEGF, der seine Funktion wahrend
der fruhen Stadien in der Gefafcentwicklung ausiibt, wirken Ang1 und sein
Rezeptor TIE-2 wahrend derspateren Stadien in der Gefaftentwicklung,
d.h. wahrend der Gefalkimbildung (Umbildung bezieht sich auf die Bildung
30 eines Gefalilumens) und Reifung (Yancopoulos et al., Cell, 1998, 93:661-
664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3):342-3; Suri et al., Cell 87, 1171-
1180(1996)).
20
35
Demzufolge wurde man erwarten, dass eine Hemmung von TIE-2 die
Umbildung und Reifung eines durch Angiogenese initiierten neuen
Gefa&systems und dadurch den AngiogeneseprozeB unterbrechen sollte.
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Weiterhin wiirde eine Hemmung an der Kinasedomane-Bindungsstelle von
VEGFR-2 die Phosphorylierung von Tyrosinresten blockieren und dazu
dienen, die Initiation der Angiogenese zu unterbrechen. Daher darf man
annehmen, dass die Hemmung von TIE-2 und/oder VEGFR-2 die
Tumorangiogenese verhindern und dazu dienen sollte, das Tumor-
wachstum zu verlangsamen oder volfstandig zu beseitigen.
Dementsprechend konnte man mit Inhibitoren von TIE-2 und/oder VEGFR-
2 eine Behandlung von Krebs und anderen mit unangemessener
10 Angiogenese einhergehenden Erkrankungen bereitstellen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auf Verbindungen, die TIE-2
regulieren, modulieren oder hemmen kSnnen und deren Verwendung zur
Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang
mit unregulierter oder gestorter TIE-2-Aktivitat. Insbesondere lassen sich
die erfindungsgemalien Verbindungen deshalb bei der Behandlung
gewisser Krebsformen einsetzen, sowie bei durch pathologische
Angiogenese bedingten Erkrankungen wie diabetische Retinopathie oder
Entzundungen.
15
20
Weiterhin konnen erfindungsgemafie Verbindungen zur Isolierung und zur
Untersuchung der Aktivitat oder Expression von TIE-2 verwendet werden.
25 AuRerdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in
diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit
unregulierter oder gestorter TIE-2-Aktivitat.
30
Weiterhin konnen die erfindungsgemafcen Verbindungen verwendet
werden, urn bei gewissen existierenden Krebschemotherapien und -
bestrahlungen additive oder synergistische Effekte bereitzustellen,
und/oder konnen dazu verwendet werden, urn die Wirksamkeit gewisser
existierencler Krebschemotherapien und -bestrahlungen
35
wiederherzustellen .
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Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verbindungen als
Inhibitoren von Raf-Kinasen. Protein-Phosphorylierung ist ein
fundamental Prozess fur die Regulation von Zeilfunktionen. Die
koordinierte Wirkung von sowohl Proteinkinasen als auch Phosphatasen
5
kontrolliert die Phosphorylierungsgrade und folgiich die Aktivitat
spezifischer Zielproteine. Eine der vorherrschenden Roller) der
Protein-Phosphorylierung ist bei der Signaltransduktion, wenn
extrazellulare Signale amplifiziert und durch eine Kaskade von Protein-
10 Phosphorylierungs- und Dephosphorylierungsereignissen, z. B. im
p21 ras /raf-Weg propagiert werden.
Das p21 ras -Gen wurde ais ein Onkogen der Harvey- und Kirsten-Ratten-
15 Sarkom-Viren (H-Ras bzw. K-Ras) entdeckt. Beim Menschen wurden
charakteristische Mutationen im zellularen Ras-Gen (c-Ras) mit vielen
verschiedenen Krebstypen in Verbindung gebracht. Von diesen mutanten
Allelen, die Ras konstitutiv aktiv machen, wurde gezeigt, dass sie Zellen,
wie zum Beispiel die murine Zelllinie NIH 3T3, in Kultur transforrnieren.
20
Das p21 ras -Onkogen ist ein wichtiger Faktor bei der Entwicklung und
Progression humaner solider Karzinome und ist bei 30 % aller humaner
Karzinome mutiert (Bolton et al. (1994) Ann. Rep. Med. Chem., 29, 165-
25 74; Bos. (1989) Cancer Res., 49, 4682-9). In seiner normalen, nicht
mutierten Form ist das Ras-Protein ein Schliisselelement der Slgnal-
transduktionskaskade, die durch Wachstumsfaktor-Rezeptoren in fast
alien Geweben gesteuert wird (Avruch et al. (1994) Trends Biochem. Sci.,
30 19,279-83).
Biochemisch ist Ras ein Guanin-Nukleotid-bindendes Protein, und der
Zyklus zwischen einer GTP-gebundenen aktivierten und einer GDP-
gebundenen ruhenden Form wird von Ras-endogener GTPase-Aktivitat
35 und anderen Regulatorproteinen strikt kontrolliert. Das Ras-Genprodukt
bindet an Guanintriphosphat (GTP) und Guanindiphosphat (GDP) und
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hydrolysiert GTP zu GDP. Ras ist im GTP-gebundenen Zustand aktiv. In
den Ras-Mutanten in Krebszellen ist die endogene GTPase-Aktivitat abge-
schwacht, und folglich gibt das Protein konstitutive Wachstumssignale an
„Downstream"-Effektoren, wie zum Beispiel an das Enzym Raf-Kinase ab.
Dies fuhrt zum krebsartigen Wachstum der Zelien, die diese Mutanten
tragen (Magnuson etal. (1994) Semin. Cancer Biol., 5, 247-53). Das
Ras-Proto-Onkogen benotigt ein funktionell intaktes C-Raf-1 -Proto-
Onkogen, urn in hoheren Eukaryoten durch Rezeptor- und Nicht-
10 Rezeptor-Tyrosin-Kinasen initiierte Wachstums- und Differenzierungs-
signale zu transduzieren.
15
Aktiviertes Ras ist fur die Aktivierung des C-Raf-1 -Proto-Onkogens not-
wendig, die biochemischen Schritte, durch die Ras die Raf-1-Protein-
(Ser/Thr)-Kinase aktiviert, sind jedoch inzwischen gut charakterisiert. Es
wurde gezeigt, dass das Inhibieren des Effekts von aktivem Ras durch
Inhibition des Raf-Kinase-Signalwegs mittels Verabreichung von deaktivie-
renden Antikorpern gegen Raf-Kinase oder mittels Koexpression domi-
nanter negativer Raf-Kinase oder dominanter negativer MEK (MAPKK),
dem Substrat der Raf-Kinase, zur Reversion transformierter Zellen und
zum normalen Wachstumsphanotyp fuhrt (siehe: Daum et al. (1994)
Trends Biochem. Sci., 19, 474-80; Fridman et al. (1994) J Biol. Chem.,
25 269, 301 05-8; Kolch et al. (1991 ) Nature, 349, 426-28); Besprechung
Weinstein-Oppenheimer et al. Pharm. & Therap. (2000), 88, 229-279).
20
30
35
Auf ahnliche Weise wurde die Inhibition von Raf-Kinase (durch Antisense-
Oligodesoxynukleotide) in vitro und in vivo mit der Inhibition des Wachs-
tums einer Reihe verschiedener humaner Tumortypen in Beziehung
gebracht (Monia et al., Nat. Med. 1996, 2, 668-75).
Raf-Serin- und Threonin-spezifische Protein-Kinasen sind zytosolische
Enzyme, die das Zellwachstum in einer Reihe verschiedener Zellsysteme
stimulieren (Rapp, U.R., et al. (1988) in The Oncogene Handbook; T.
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- 12-
20
Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.) Elsevier Science Publishers;
Niederlande, S. 213-253; Rapp, U.R., et al. (1988) Cold Spring Harbor
Sym. Quant. Biol. 53:173-184; Rapp, U.R., et al. (1990) Inv Curr. Top.
Microbiol. Immunol. Potter und Melchers (Hrsg.), Berlin, Springer-Verlag
166:129-139).
Drei Isozyme wurden charakterisiert:
C-Raf (Raf-1) (Bonner, T.I., et al. (1986) Nucleic Acids Res. 14:1009-
10 1015). A-Raf (Beck, T.W., et al. (1987) Nucleic Acids Res. 15:595-609),
und B-Raf (Qkawa, S., et al. (1998) Mol. Cell. Biol. 8:2651-2654;
Sithanandam, G. et al. (1990) Oncogene: 1775). Diese Enzyme unter-
scheiden sich durch ihre Expression in verschiedenen Geweben. Raf-1
^ 5 wird in alien Organen und in alien Zelllinien, die untersucht wurden,
exprimiert, und A- und B-Raf werden in Urogenital- bzw. Hirngeweben
exprimiert (Storm, S.M. (1990) Oncogene 5:345-351).
Raf-Gene sind Proto-Onkogene: Sie konnen die maligne Transformation
von Zellen initiieren, wenn sie in spezifisch veranderten Formen exprimiert
werden. Genetische Veranderungen, die zu onkogener Aktivierung fiihren,
erzeugen eine konstitutiv aktive Proteinkinase durch Entfernen oder Inter-
ferenz mit einer N-terminalen negativen Regulatordomane des Proteins
25 (Heidecker, G., et al. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:2503-2512; Rapp, U.R, et
al. (1987) in Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T.
Sugimura, M. Terada, K. Toyoshima und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan
Scientific Press, Tokyo). Mikroinjektion in NIH 3T3-Zellen von onkogen
aktivierten, aber nicht Wildtyp-Versionen des mit Expressionsvektoren von
Escherichia coli praparierten Raf-Proteins fuhrtzu morphologischer Trans-
ormation und stimuliert die DNA-Synthese (Rapp, U.R., et al. (1987) in
Oncogenes and Cancer; S. A. Aaronson, J. Bishop, T. Sugimura, M.
Terada, K. Toyoshima, und P. K. Vogt (Hrsg.) Japan Scientific Press,
Tokyo; Smith, M. R., etal. (1990) Mol. Cell. Biol. 10:3828-3833).
35
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Folglich ist aktiviertes Raf-1 ein intrazellularer Aktivator des Zellwachs-
tums. Raf-1 -Protein-Serin-Kinase ist ein Kandidatfur den ..Downstream"-
Effektor der Mitogen-Signaltransduktion, da Raf-Onkogene der Apoptose
begegnen, die aus einer Blockade zellularer Ras-Aktivitat aufgrund einer
zellularen Mutation (Ras-revertante Zellen) oder Mikroinjektion von
Anti-Ras-Antikorpern resultiert (Rapp; U.R., et al. (1 988) in The Oncogene
Handbook, T. Curran, E.P. Reddy und A. Skalka (Hrsg.), Elsevier Science
Publishers; Niederlande, S. 213-253; Smith, M.R., et al (1986) Nature
10 (London) 320:540-543).
Die C-Raf-Funktion ist fur die Transformation durch eine Reihe verschie-
dener Membran-gebundener Onkogene und fur die Wachstumsstimulation
15 durch in Seren enthaltenen Mitogene erforderlich (Smith, M.R., et al.
(1986) Nature (London) 320:540-543). Raf-1 -Protein-Serin-Kinase-Aktivitat
wird durch Mitogene uberdie Phosphorylierung reguliert (Morrison, D.K., et
al. (1989) Cell 58:648-657), welche auch die subzellulare Verteilung
bewirkt (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al.
(1988) Cold Spring Harbor Sym. Quant. Biol. 53:173-184. Zu Raf-
1-aktivierenden Wachstumsfaktoren zahlen der aus Thrombozyten
stammende Wachstumsfaktor (PDGF) (Morrison, D.K., et al. (1988) Proc.
Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859), der Kolonien-stimulierende Faktor
25 (Baccarini, M., et al. (1990) EMBO J. 9:3649-3657), Insulin (Blackshear,
P. J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:121 15-121 18), der epidermale
Wachstumsfaktor (EGF) (Morrison, R.K., etal. (1988) Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 85:8855-8859), lnterleukin-2 (Turner, B.C., et al. (1991) Proc.
30 Natl. Acad. Sci. USA 88:1227) und lnterleukin-3 und der
Granuiozyten-Makrophagen-Kolonien- stimulierende Faktor (Carroll, M.P.,
et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:19812-19817).
20
35
*
Nach der Mitogen-Behandlung von Zellen transloziert die transient
aktivierte Raf-1 -Protein-Serin-Kinase in den perinuklearen Bereich und den
Nukleus (Olah, Z., et al. (1991) Exp. Brain Res. 84:403; Rapp, U.R., et al.
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(1988) Cold Spring Habor Sym. Quant. Biol. 53:173-184). Zellen, die
aktiviertes Raf enthaften, sind in ihrem Genexpressionsmuster verandert
(Heidecker, G., et al. (1989) in Genes and signal transduction in multistage
carcinogenesis, N. Colburn (Hrsg.), Marcel Dekker, Inc., New York, S. 339-
374) und Raf-oncogenes activate transcription from Ap-l/PEA3-dependent
promotors in transient transfection assays (Jamal, S., et al. (1990) Science
344:463-466; Kaibuchi, K., et al. (1989) J. Biol. Chem. 264:20855-20858;
Wasylyk, C, et al. (1989) Mol. Cell. Biol. 9:2247-2250).
Es gibt mindestens zwei unabhangige Wege fur die Raf-1-Aktivierung
durch extrazellulare Mitogene: Einen, der Proteinkinase C (KC) beinhaltet,
und einen zweiten, der durch Protein-Tyrosin-Kinasen initiiert wird (Black-
15 shear, P.J., et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12131-12134; Kpvacina, K.S.,
et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:12115-121 18; Morrison, D.K., et al. (1988)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:8855-8859; Siegel, J.N., et al. (1990) J. Biol.
Chem. 265:18472-18480; Turner, B.C., et al. (1991) Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 88:1227). In jedem Fall beinhaltet die Aktivierung eine Raf-1-Protein-
Phosphorylierung. Die Raf-1-Phosphorylierung kann eine Folge einer
Kinase-Kaskade sein, die durch Autophosphorylierung amplifiziert wird,
oder sie kann volikommen durch eine Autophosphorylierung hervorgerufen
werden, die durch Bindung eines potentiellen Aktivierungsliganden an die
25 Raf-1-Regulatordomane, analog zur PKC-Aktivierung durch Diacylglycerol
initiiert wird (Nishizuka, Y. (1986) Science 233:305-312).
Die vorliegende Erfindung.richtet sich auf Verbindungen, die Raf-Kinasen
3q regulieren, modulieren oder hemmen konnen und deren Verwendung zur
Vorbeugung und/oder Behandlung von Erkrankungen im Zusammenhang
mit unregulierter oder gestorter Aktivitat von Raf-Kinasen. Insbesondere
lassen sich die erfindungsgemaUen Verbindungen deshalb bei der
Behandlung gewisser Krebsformen einsetzen. Wie oben bereits erwahnt,
35
konnen die erfindungsgemaUen Verbindungen verwendet werden, um bei
gewissen existierenden Krebschemotherapien und -bestrahlungen additive
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oder synergistische Effekte bereitzustellen, und/oder konnen dazu
verwendet werden, um die Wirksamkeit gewisser existierender
Krebschemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen.
Weiterhin konnen erfindungsgemaiJe Verbindungen zur Isolierung und zur
Untersuchung der Aktivitat oder Expression von Raf-Kinasen verwendet
werden. Aulierdem eigenen sie sich insbesondere zur Verwendung in
diagnostischen Verfahren zu Erkrankungen im Zusammenhang mit
1 0 unregulierter oder gestorter Raf-Kinasen-Aktivitat.
Einer der Hauptmechanismen, durch den die Zellregulation bewirkt wird,
ist die Transduktion der extrazellularen Signale iiber die Membran, die
15 wiederum biochemische Wege in der Zelle modulieren. Protein-
Phosphorylierung stelit einen Ablauf dar, Qber den intrazellulare Signale
von Molekul zu Molekul propagiert werden, was schlielilich in einer
Zellantwort resuitiert. Diese Signaitransduktionskaskaden sind hoch
reguliert und Qberlappen haufig, wie aus dem Vorliegen vieler Protein-
kinasen wie auch Phosphatasen hervorgeht. Phosphorylierung von
Proteinen tritt vorwiegend bei Serin-, Threonin- oder Tyrosinresten auf,
und Proteinkinasen wurden deshalb nach ihrer Spezifitat des Phosporylie-
rungsortes, d. h. der Serin-/ Threonin-Kinasen und Tyrosin-Kinasen
25 klassifiziert. Da Phosphorylierung ein derartig weit verbreiteter Prozess in
Zellen ist und da Zellphanotypen grolitenteils von der Aktivitat dieser
Wege beeinflusst werden, wird zur Zeit angenommen, dass eine groBe
Anzahl von Krankheitszustanden und/oder Erkrankungen auf entweder
abweichende Aktivierung oder funktionelle Mutationen in den molekularen
Komponenten von Kinasekaskaden zuriickzufuhren sind. Folglich wurde
der Charakterisierung dieser Proteine und Verbindungen, die zur
Modulation ihrer Aktivitat fahig sind, erhebliche Aufmerksamkeit geschenkt
(Obersichtsartikel siehe: Weinstein-Oppenheimer et al. Pharma. &.
Therap., 2000, 88, 229-279). Verschiedene Maglichkeiten zur Hemmung,
Regulation und Modulation von Kinasen umfassen beispielsweise die
20
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Bereitsteliung von Antikorpem, antisense-Ribozymen und Inhibitoren. In
der Onkologieforschung sind insbesondere Tyrosinkinasen
vielversprechende Targets. So sind zahlreiche synthetische kleine
Molekule als Tyrosinkinase-lnhibitoren zur Behandlung von Krebs in der
5 klinischen Entwicklung z.B. Iressa® oder Gleevec®. Allerdings sind hier
noch zahlreiche Probleme zu losen, wie Nebenwirkungen, Dosierung,
Resistenz des Tumors, Tumorspezifitat und Patientenauswahl.
1 0 In der WO 02/441 56 sind Benzimidazol-Derivate als TIE-2 und/oder
VEGFR2-inhibitoren beschrieben. In der WO 99/32436, WO 02/062763
WO 99/32455, WO 00/42012 und der WO 02/085857 sind
Harnstoffderivate als Raf-Kinase-lnhibitoren offenbart.
15
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol-
len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung
von Arzneimitteln verwendet werden konnen.
20
Die Identifikation und Bereitstellung von kleinen Verbindungen, die die
Signaltransduktion der Tyrosinkinasen und/oder Raf-Kinasen spezifisch
hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wunschenswert und
ein Ziel der vorliegenden Erfindung.
25
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemalien Verbindungen und ihre
Salze bei guter Vertraglichkeit sehr wertvolle pharmakologische
Eigenschaften besitzen.
30
Insbesondere wurde gefunden, dass die erfindungsgemSfcen
Verbindungen uberraschenderweise wirksame Kinase-lnhibitoren
darstelien.
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So zeigen sie eine Tyrosinkinasen-inhibierende Wirkung, insbesondere
zeigen sie eine TIE-2 und/oder VEGFR-inhibierende Wirkung. Weiterhin
stellen erfindungsgemafJe wirksame Inhibitoren von Raf-Kinasen dar.
5
Zusammenfassung der Erfindung
Gegenstand der Erfindung sind oben angegebenen Verbindungen der
10 Formel I.
Fur die gesamte Erfindung gilt, dass samtliche Reste, die mehrfach auf-
treten, gleich oder verschieden sein konnen, d.h. unabhangig voneinander
^5 sind. Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter die bei der
Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrucklich etwas
anderes angegeben ist. Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung
insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens
einer der genannten Reste eine der nachstehend angegebenen
20
bevorzugten Bedeutungen hat.
Hal bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder lod, insbesondere Fluor oder Chlor.
25 A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear), verzweigt oder cyclisch, und hat
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 oder 14 C-Atome. A bedeutet
vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-MethyI butyl,
2q 1 ,1-, 1 ,2» oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyi, Hexyl, 1-, 2-, 3- oder 4-
M ethyl pentyl, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-
Ethylbutyl, 1-EthyM-methylpropyl, 1 -Ethyl-2-methyI propyl, 1,1,2- oder
1 ,2,2-Trimethylpropyl, lineares oder verzweigtes Heptyl, Octyl, Nonyl oder
Decyl bedeutet.
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A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-
Atomen, worin eine oder zwei CH 2 -Gruppen durch O- oder S-Atome
und/oder durch -CH=CH-Gruppen und/oder auch 1-7 H-Atome durch F
und/oderCI ersetztsein konnen, wie z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl,
Pentafluorethyl oder 1,1,1-Trifluorethyl.
Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl,
Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
OA ist vorzugsweise Methoxy, ferner auch Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy,
n-Butoxy, Isobutoxy, sek.-Butoxy oder tert.-Butoxy.
Ar bedeutet z.B. unsubstituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
weiterhin vorzugsweise z.B. durch A, Fluor, Chlor, Brom, lod, Hydroxy,
Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Nitro, Cyan,
Formyl, Acetyl, Propionyf, Trifluormethyl, Amino, Methylamino, Ethylamino,
Dimethylamino, Diethylamino, Benzyloxy, Sulfonamide
Methylsulfonamido, Ethylsulfonamido, Propylsulfonamido, Butylsulfon-
amido, Dimethylsulfonamido, Phenylsulfonamido, Carboxy,
Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Aminocarbonyl mono-, di- odertrisub-
stituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.
Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Toiyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-,
m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.-
Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxy phenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m-
oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m-
oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy-
carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-
(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-EthyIamino)-phenyI,
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o-, m- Oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-FIuorphenyl, o-, m-
oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl-
sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, weiter
bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-,
5
2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Di-
bromphenyi, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl,
3- Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-chlor-, 2-Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-
chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chIorphenyl, 2-Nitro-4-N,N-di-
1 0 methylarnino- oder 3-Nitro-4-N,N~dimethylaminophenyl, 2,3-Diamino-
phenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-TrichIorphenyl, 2,4,6-Tri-
rnethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyI, p-lodphenyl, 3,6-DichIor-4-
aminophenyl, 4~Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-DifIuor-4-
15 bromphenyi, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-6-methoxyphenyl, 3-Chlor-
4- acetamidophenyI, 3-Fluor-4-methoxyphenyI, 3-Amino-6-methylphenyI, 3-
Chlor-4-acetamidophenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyL
Het bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach
20
z.B. durch Carbonylsauerstoff, F, CI, Br, Methyl, Ethyl, Propyl, Phenyl,
Benzyl, -CH 2 -Cyclohexyl, Hydroxy, Methoxy, Ethoxy, Amino, Methylarnino,
Dimethylamino, Nitro, Cyan, Carboxy, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl,
Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl, Acetamino^reido,
25 Methylsulfonylamino, Formyl, Acetyl, Aminosulfonyl und/oder
Methylsulfonyl substituiertes 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder
3- PyrroIyl, 1-, 2, 4- oder 5-Imidazolyl, 1-, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder
5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-ThiazoIyl, 3-, 4- Oder 5-
2Q Isothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6-Pyrimidinyl, weiterhin
bevorzugt 1,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1,2,4-TriazoM-, -3- oder 5-yl, 1-
oder 5-TetrazolyI, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -
5-yl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4~Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-
*
Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-
35
oder 7-indolyl, 4- oder 5-Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 3-,
4- , 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3- 3 4-,
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5- , 6- Oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzothiazoiyl, 2-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder 7-Benz-2,1 ,3-oxadiazolyI, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-,
5- , 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-
5
Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1,4]oxazinyl, weiter
bevorzugt 1 ,3-BenzodioxoI-5-yl, 1,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-Benzothia-
diazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yI.
10 Die heterocyclischen Reste konnen auch teilweise oder vollstandig hydriert
sein und bedeuten z.B. auch 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-
Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyI, 1 ,3-Dioxoian-4-
yl, Tetrahydro-2- oder -3-th ienyl, 2,3-Dihydro-1- f -2-, -3-, -4- oder -5-
15 pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2- oder 3-Pyrroli-
dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyi, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder
-5-pyrazolyI, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazoIyI, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3-
oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-
, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4-
pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder
-4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3-
Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder-8-chinolyl,
1,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3- 7 -4-, -5-, -6-, -7- oder-8-isochinoiyl, 2-, 3-, 5-,
25 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl,
3,4-EthyIendioxyphenyI, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyI, 2,3-Dihydro-
benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4-
30 Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro-
benzofuranyl oder 2 , 3-Dihyd ro-2-oxo-f u ra nyl .
Het bedeutet ferner z.B. 2-Oxo-piperidin-1-yI, 2-Oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-
1H-pyridin-1-yl, 3-Oxo-morpholin-4-yl ( 4-Oxo-1H-pyridin-1-yl, 2,6-Dioxo-
35
piperidin1-yl, 2-Oxo-piperazin-1-yI, 2,6-Dioxo-piperazin-1-yI, 2,5-Dioxo-
pyrrolidin-1-yl, 2-Oxo-1 ,3-oxazolidin-3-yl, 3-Oxo-2H-pyridazin-2-yl, 2-
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Caprolactam-1-yI (= 2-Oxo-azepan-l-yl), 2-Hydroxy-6-oxo-piperazin-1-yl,
2-Methoxy-6-oxo-piperazin-1-yl oder 2-Aza-bicycIo[2.2.2]-octan-3-on-2-yI.
R 1 bedeutet vorzugsweise H, Hal, CF 3 , N0 2j COOH oder COOR. R 2
5
bedeutet vorzugsweise H. R bedeutet vorzugsweise H, Hal oder CO-NHR,
R bedeutet vorzugsweise H oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei
oder vierfach mit R 4 substituiertes A, Ar, Het, (CH 2 ) q Het oder (CH 2 ) q Ar. R 4
bedeutet vorzugweise Hal, OH, CN, N0 2i CF 3) OCF 3 , SCF 3 , SQ 2 A oder
10 OA.
(y) bedeutet vorzugsweise Phenyl oder einen monocyclischen
aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
insbesondere bevorzugt bedeutet (9) Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl,
15 Imidazolyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl, ganz besonders bevorzugt bedeutet
(y) Phenyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl. X bedeutet vorzugsweise O, S,
S0 2 NH oder NH.
20
35
Die Bezeichnungen „Gruppe", „Resf , „RadikaP\ bzw. „Gruppen\ „Reste",
„Radikale" werden hier als Synonyme verwendet, so wie es in der
Fachwelt tiblich ist.
Die Bezeichnung „substituiert" bezieht sich vorzugsweise auf die
25 Substitution mit den obengenannten Substituenten, wobei mehrere
unterschiedliche Substitutionsgrade moglich sind, falls nicht anders
angegeben.
2 0 ErfindungsgemaR sind auch alle physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere dieser Verbindungen, einschlie&lich
deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
Die Verbindungen der Formel I konnen ein oder mehrere chirale Zentren
aufweisen. Sie konnen dementsprechend in verschiedenen enantiomeren
Formen auftreten und in racemischer oder in optisch aktiver Form
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voriiegen. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch die optisch aktiven
Formen (Stereoisomeren), die Enantiomeren, die Racemate, die
Diastereomeren sowie Hydrate und Solvate dieser Verbindungen.
5
Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereo-
isomeren der erfindungsgemalien Verbindungen unterscheiden kann,
kann es wunschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen
Fallen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in
10 enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische
oder physikalische Malinahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei
der Synthese eingesetzt werden.
15 Irn Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung
mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trenn-
mittei eignen sich z.B. optisch aktiven Sauren, wie die R- und S-Formen
von Weinsaure, Diacetylweinsaure, Dibenzoylweinsaure, Mandelsaure,
Apfelsaure, Milchsaure, geeignet N-geschutzte Aminosauren (z.B. N-Ben-
zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch
aktiven Camphersulfonsauren. Vorteiihaft ist auch eine chromato-
graphische Enantiomerentrennung mit Hiife eines optisch aktiven Trenn-
mittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere
25 Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte
Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfur wassrige oder
alkoholische Losungsmittelgemische wie z.B. Hexan/lsopropanol/
Acetonitril z.B, im Verhaltnis 82:1 5:3.
20
30
35
Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen konnen durch die folgenden
Teilformeln la bis le ausgedrQckt werden, die der Formel I entsprechen
und worin die nicht naher bezeichneten Reste die bei der Formel I
angegebene Bedeutung haben, worin jedoch
in la R 1 Hal, N0 2 , CF 3 , COOH, COOR oder H bedeutet,
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in lb R 2 H bedeutet.
20
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in Ic R 3 H, Hal oder CO-NHR bedeutet,
in Id Y Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl oder
Pyrimidinyl bedeutet,
10 in le R 1 Hal, N0 2 , CF 3 , COOH, COOR oder H,
R 2 H,
R 3 H, Hal Oder CO-NHR,
Y Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl oder
15 Pyrimidinyl,
X O, S, SQ 2 NH oder NH,
n, p unabhangig voneinander 1 , 2, 3 oder 4,
m 1
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlieBlich deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
25 Besonders bevorzugt sind die Verbindungen ausgewahlt aus der Gruppe
a) Benzoxazol-2-yl-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin,
b) Benzoxazol-2-yl-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin,
c) N-Benzoxazol^-yl-N'-pyridin^-yl-benzol-l ,4-diamin,
30 2-[4-(Pyridin-4-ylsulfanyl)-phenylamino]-benzoxazoi-5-carbonsaure,
e) 2-[4-(Pyridin-4-yIoxy)-phenylamino]-benzoxazoi-6-carbonsaure,
f) 2-[4-(Pyridin-4-yIsulfanyI)-phenyIamino]-benzoxazoI-6-carbonsaure 9
g) 2-[4-(Pyridin-4-ylamino)-phenylamino]-benzoxazol-6-
carbonsauremethylester,
h) (5-Nitro-benzoxazol-2-yI)-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin,
i) (5-Nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)»phenyl]-amin,
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j) N-CS-Nitro-benzoxazol^-yO-N-pyridin^-yl-benzol-l^-diamin,
k) (6-Nitro-benzoxazol-2-yI)-[4"(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin,
I) (6-Nitro-benzoxazoI-2-yl)-[4-(pyridin-4-yIsuifanyl)-phenyl]-amin,
m) N-(6-Nitro-benzoxazol-2-yI)-N-pyridin-4-yl-benzoM,4-diamin,
5
n) (5-Chlor-7-nitro-benzoxazol»2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]»amin,
o) (5-Chlor-7-nitro-benzoxazol-2-yI)-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-a^
p) N-(5-Chlor-7-nitro-benzoxazol-2-yI)-N , -pyridin-4-yl-benzoI-1,4-diamin,
q) (7-Brom-5-trifluormethyI-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yioxy)-phen
10 amin,
r) (7-Brom-5-trifluormethyl-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-ylsuIfanyl)-
phenyl]-arnin,
s) (7-Brom-54rif]uormethyl-benzoxazoI-2-yl)-[4-(4-fluor-phenylsulfanyl)-
-Ig phenyl]-amin,
t) N-[4-(Brom4rif!uormethyl-benzoxazol-2-ylamino)-phenyl]-44luor-
benzolsulfonarnid,
u) [4-(2-Amino-6-methyI-pyrimidin^
trifluormethyl-benzoxazol-2-yI)-amin,
v) 4-[4»(Brom-trifluormethyl-benzoxazol-2-ylamino)-phenoxy]-pyridin-2-
carbonsauremethylamid,
w) 4-[4-(Brom-trifluormethyl-benzoxazol-2-ylamino)-phenyIsulfanyl]^
2-carbonsauremethyIamid,
25 x) (7-Brbm-5-trifIuormethyl-benzoxazoI-2-yl)-[4-(2,4-difluor-
phenyisulfanyl)-phenyl]-amin,
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlielilich deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
20
30
35
Unter pharmazeutisch oder physiologisch unbedenklichen Derivaten
versteht man z.B. Salze der erfindungsgemaUen Verbindungen, als auch
sogenannte Prodrug-Verbindungen. Soiche Derivate sind in dem
Fachmann bekannt. Eine Obersicht zu physiologisch vertraglichen
Derivaten liefert Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th
Edition, Vol 1: Principles and Practice. Unter Prodrug-Verbindungen
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30
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versteht man mit z.B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden
abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu
den wirksamen erfindungsgemalien Verbindungen gespalten oder
freigesetzt werden. Hierzu gehoren auch bioabbaubare Poiymerderivate
der erfindungsgemafJen Verbindungen, wie dies z.B. in Int. J. Pharm. 115
(1995), 61-67 beschrieben ist.
AIs Saureadditionssalze kommen anorganische oder organische Salze
10 aller physioiogisch oder pharmakologisch unbedenkiichen Sauren in
Frage, beispielsweise Halogenide, insbesondere Hydrochloride oder
Hydrobromide, Lactate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleate, Fumarate,
Oxalate, Acetate, Phosphate, Methylsulfonate oder p-ToIuolsulfonate.
Unter Solvaten der Verbindungen der Formel I werden Anlagerungen von
inerten Losungsmittelmoiekulen an die Verbindungen der Formel I
verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft
ausbilden. Solvate sind beispielsweise Hydrate, wie Monohydrate oder
Dihydrate oder Alkohoiate, d.h. Additionsverbindungen mit Alkoholen wie
beispielsweise mit Methanol oder EthanoL
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels
25 oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder
medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen
hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder
angestrebt wird.
Daruber hinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge"
eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese
Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prevention oder Beseitigung einer
Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines
Leidens, einer Storung oder Verhinderung von Nebenwirkungen oder auch
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die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder
einer Stoning. Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfasst
auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische
Funktion zu erh6hen.
Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemaflen
Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomere z.B. im
Verhaltnis 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei urn Mischungen stereo-
isomerer Verbindungen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der
Formel II,
worin R 1 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer
Verbindung der Formel III,
worin R 2 , R 3 , X, Y, m und p die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt und/oder eine Base oder Saure der Formel I in eines ihrer Salze
umwandelt.
(R 3 ) p
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Die Herstellung der Verbinciungen der Formel I kann auch durch
nachfolgendes Schema dargestellt werden.
5
(* 1 )n
-NH,
'OH
CH 2 CI 2
2-8h
V
N
o
I!
10
15
20
ti
DMF
110°C. t 8h
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel IV und V in
Gegenwart der Losungsmittel Dichlormethan und Dimethyiformamid bei
Raumtemperatur uber Nacht zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt.
Besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel II und III in
Gegenwart von Dimethyiformamid bei 110°C uber Nacht zu einer
Verbindung der Formel I umgesetzt.
25
Es ist auch mogiich die Reaktionen jeweils stufenweise durchzufuhren.
Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so
konnen sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
30
Die Ausgangsstoffe konnen, falls erwunscht, auch in situ gebildet werden,
so dass man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort
weiter zu den Verbindungen der Formel I umsetzt.
35
Die Ausgangsstoffe konnen in Abwesenheit eines Losungsrnittels in einem
verschlossenen ReaktionsgefaS oder einem Autoklav zusammengefuhrt
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(verschmoizen) werden. Es ist jedoch auch moglich, die Ausgangsstoffe in
Anwesenheit eines inerten Losungsmittels reagieren zu lassen.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II und III erfolgt nach
5
Methoden, die dem Fachmann bekannt sind. Zunachst erfolgt die Reaktion
in einem geeigneten Losungsmittel, insbesondere in einem inerten
Losungsmittel.
10 Als inerte Losungsmittel eignen sich z.B. Heptan, Hexan, Petrolether,
Benzol, Toluol, Xylol, Trichlorethylen, 1,2- Dichlorethantetra-
chlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol,
Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-ButanoI oder tert.-Butanol; Ether wie
1 5 Diethylether, Diisopropylether (bevorzugt fur die Substitution am
Indolstickstoff), Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie
Ethylenglykolmonomethyl- oder monoethylether (Methylglykol oder
Ethylglykol), Ethylenglykoldimethy-lether (Diglyme); Ketone wie Aceton
oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon
20
(NMP) oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Ester wie
Ethylacetat, Carbonsauren oder Saureanhydride, wie z. B. wie Essigsaure
oder Acetanhydrid, Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol,
gegebenenfalls auch Gemische der genannten Losungsmittel
25 untereinander oder Gemische mit Wasser. Besonders bevorzugt ist
Dimethylformamid,
Die Reaktion kann auch in heterogener Phase ausgefuhrt werden, wobei
2Q vorzugsweise eine wassrige Phase und eine Benzol- oder Toluol-Phase
verwendet werden. Hier kommt ein Phasentransfer-Katalysator zum
Einsatz, wie beispielsweise Tetrabutylammoniumiodid und gegebenenfalls
ein Acylierungskatalysator, wie beispielsweise Dimethylaminopyridin.
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Die Menge des Losungsrnittels ist nicht kritisch, vorzugsweise konnen 10 g
bis 500 g Losungsmittel je g der umzusetzenden Verbindung der Formel I
zugesetzt werden.
5
Geeignete Reaktionstemperaturen liegen bei Temperaturen von 10 bis
180°C, vorzugsweise bei 20 bis 150°C und ganz besonders bevorzugt bei
60bis120°C.
10 Bevorzugt wird bei einem Druck von 1 bis 200 bar gearbeitet, besonders
bevorzugt bei Normaldruck.
Bevorzugt wird bei einem pH-Wert von 4 bis 10 gearbeitet.
15
Die Dauer der Umsetzung hangt von den gewahlten
Reaktionsbedingungen ab. In der Regel betragt die Reaktionsdauer 0.5
Stunden bis 10 Tage, vorzugsweise 1 bis 24 Stunden, besonders
bevorzugt 2 bis 12 Stunden.
20
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer
Herstellung werden im ubrigen nach bekannten Methoden hergestellt, wie
sie in der Literatur beschrieben sind (z. B. in Standardwerken wie Houben-
25 Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag,
Stuttgart) so z.B. unter Reaktionsbedingungen, die fur die genannten
Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an
sich bekannten, hier nicht naher beschriebenen Varianten Gebrauch
2Q machen.
Durch ubliche Aufarbeitungsschritte wie z.B. Wasserzugabe zum
Reaktionsgemisch und Extraktion konnen die Verbindungen der Formel I
nach Entfernung des Losungsrnittels erhalten werden. Es kann vorteilhaft
35
sein, zur weiteren Reinigung des Produktes eine Destination oder
Kristallisation anzuschlieften.
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10
20
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel IV und V zu Verbindungen
der Formel II erfolgt nach oben angegebenen Verfahren. Besonders
bevorzugt warden als inerte Losungsmittel Dichlormethan und
Dimethylformamid verwendet. Bevorzugt wird bei Temperaturen von 10 bis
40 Grad, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur und Normaldruck
gearbeitet. Besonders bevorzugt betragt die Reaktionsdauer 2 bis 12
Stunden.
Eine Saure der Formel I kann mit einer Base in das dazugehorige
Additionssalz uberfuhrt werden, beispielsweise durch Umsetzung
aquivalenter Mengen der Saure und der Base in einem inerten
15 Losungsmittel wie Ethanol und einschlieftendes Eindampfen. Furdiese
Umsetzung kommen insbesondere Basen in Frage, die physiofogisch
unbedenkliche Salze liefern. So kann die Saure der Formel I mit einer
Base (z.B. Natrium- Oder Kaliumhydroxid oder -carbonat) in das
entsprechende Metali-, insbesondere Alkali- oder Erdalkalimetall- oder in
das entsprechende Ammoniumsalz umgewandelt werden. Fur diese
Umsetzung kommen auch organische Basen in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern, wie z.B. Ethanolamin.
25 Andererseits kann eine Base der Formel I mit einer Saure in das
zugehorige Saureadditionssalz Qberfuhrt werden, beispielsweise durch
Umsetzung aquivalenter Mengen der Base und der Saure in einem inerten
Losungsmittel wie Ethanol und anschliefcendes Eindampfen. Furdiese
30 Umsetzung kommen insbesondere Sauren in Frage, die physiologisch
unbedenkliche Salze liefern. So konnen anorganische Sauren verwendet
werden, z.B. Schwefelsaure, Salpetersaure, Halogenwasserstoffsauren
wie Chlorwasserstoffsaure oder Bromwasserstoffsaure, Phosphorsauren
wir Orthophosphorsaure, Sulfaminsaure, ferner organische Sauren,
35
insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder
heterocyclische, ein- oder mehrbasige Carbon-, Sulfon- oder
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Schwefelsauren, z.B. Ameisensaure, Essigsaure, Propionsaure,
Pivalinsaure, Diethylessigsaure, Malonsaure, Bernsteinsaure,
Pimeiinsaure, Fumarsaure, Maleinsaure, Milchsaure, Weinsaure,
Apfelsaure, Citronensaure, GluconsSure, Ascorbinsaure, Nicotinsaure,
5
Isonicotinsaure, Methan- oder Ethansulfonsaure, Ethandisulfonsaure, 2-
Hydroxysulfonsaure, Benzolsulfonsaure, p-ToIuolsuIfonsaure, Naphthalin-
mom- und disuffonsauren oder Laurylschwefelsaure. Salze mit
physioiogisch nicht unbedenklichen Sauren, z.B. Pikrate, konnen zur
1 0 Isolierung und/oder Aufreinigung der Verbindungen der Formel I
verwendet werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend
^ 5 wenigstens eine erfindungsgemafte Verbindung und/oder ihre
physioiogisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlie&lich deren Mischungen in alien Verhaltnissen.
Weiterhin kann eine erfindungsgemafte pharmazeutische Zubereitung,
weitere Trager- und/oder Hilfsstoffe sowie gegebenenfalls einen oder
mehrere weitere Arzneirnittelwirkstoffe enthalten.
20
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung eines
Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erfindungsgemafte
25 Verbindung und/oder eines ihrer physioiogisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschliefilich deren Mischungen in
alien Verhaltnissen zusammen mit einem festen, flussigen oder
halbflCissigen Trager- oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform
30 bring!
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit) bestehend aus getrennten
Packungen von
*
a) einer wirksamen Menge einer erfindungsgemaBen Verbindung
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und/oder ihrer physioiogisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate
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und Stereoisomere, einschliefilich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen und
b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs,
Das Set enthalt geeignete Behalter, wie Schachteln oder Kartons,
individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate
Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer
erfindungsgema&en Verbindung und/oder ihrer pharrnazeutisch
10 verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschliefilich aeren
Mischungen in alien Verhaltnissen, und einer wirksamen Menge eines
weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelost oder in lyophylisierter Form vorliegt.
^ 5 Arzneimittel konnen in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestirnmte
Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden, Eine
solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis
700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemaSen
Verbindung enthalten, je nach dem behandelten Krankheitszustand, dem
Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten.
Bevorzugte Dosierungseinheitsformulierungen sind solche, die eine
Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen
entsprechenden Bruchteil davon eines W irks toffs enthalten. Weiterhin
25 lassen sich solche Arzneimitel mit einem der im pharmazeutischen
Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Arzneimittel lassen sich zur Verabreichung uber einen beliebigen
3 q geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschlielilich buccalem bzw.
sublingualem), rektaiem, nasalem, topischem (einschlieRlich buccalem,
sublingualem odertransdermalem), vaginalem oder parenteralem
(einschlieBIich subkutanem, intramuskularem, intravenosem oder
intradermalem) Wege, anpassen. Solche Arzneimittel konnen mit alien im
pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden,
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indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Tragerstoff(en) oder
Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepasste Arzneimittel konnen als separate
5
Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulveroder Granulate;
Losungen oder Suspensionen in wassrigen oder nichtwassrigen
Flussigkeiten; essbare Schaume oder Schaumspeisen; oder Ol-in-Wasser-
Flussigemulsionen oder_Wasser-in-OI-Flussigemulsionen dargereicht
10 werden.
So lasst sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer
Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht-
15 toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Tragerstoff, wie
z.B. Ethanol, Glyzerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden herge-
stellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine GroBe zerkleinert
und mit einem in ahnlicher Weise zerkleinerten pharrnazeutischen
Tragerstoff, wie z.B. einem essbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise
Starke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungs-
mittel, Dispersionsmittel und Farbstoff konnen ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben
25 beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehullen damit gefullt werden.
Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsaure, Talkum,
Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform
konnen dem Pulvergemisch vor dem Fullvorgang zugesetzt werden. Ein
Sprengmittel oder Losungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat
oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die
Verfugbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu
verbessern.
35
Auflerdem konnen, falls gewunscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,
Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch
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eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehdren Starke,
Gelatine, naturliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Suli-
stoffe aus Mais, naturliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia,
Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzeiiulose, Polyethylenglykol,
Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier-
mitteln gehoren Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium-
benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln
gehoren, ohne darauf beschrankt zu sein, Starke, Methylzeiluiose, Agar,
10 Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem
beispielsweise ein Puivergemisch hergestellt, granuiiert oder trocken-
verpresst wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden
und das Ganze zu Tabletten verpresst wird. Ein Puivergemisch wird
15 hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit
einem VerdQnnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und
gegebenenfalfs mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzeiiulose,
einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Losungsverlang-
samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem
quaternaren Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,
Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Puivergemisch lasst
sich granuiieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Starke-
paste, Acadia-Schleim oder Losungen aus Zellulose- oder Polymer-
25 materialen benetzt und durch ein Sieb gepresst wird. Als Alternative zur
Granulierung kann man das Puivergemisch durch eine Tablettiermaschine
laufen lassen, wobei ungleichmaSig geformte Klumpen entstehen, die in
Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate konnen mittels Zugabe
von Stearinsaure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralol gefettet
werden, urn ein Kleben an den Tablettengussformen zu verhindern. Das
gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpresst. Die erfindungs-
gemaden Verbindungen konnen auch mit einem freifliefienden inerten
Tragerstoff kombiniert und dann ohne Durchfuhrung der Granulierungs-
oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpresst werden.
i
Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus
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einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer-
material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen konnen Farbstoffe zugesetzt werden, urn zwischen unter-
schiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu konnen.
5
Orale Fliissigkeiten, wie z.B. Losung, Sirupe und Elixiere, konnen in Form
von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so dass eine gegebene
Quantitat eine vorgegebene Menge der Verbindung enthalt. Sirupe lassen
10 sich herstelien, indem die Verbindung in einer wassrigen L6sung mit
geeignetem Geschmack gelost wird, wahrend Elixiere unter Verwendung
eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden.
Suspensionen konnen durch Dispersion der Verbindung in einem nicht-
toxischen Vehikei formuliert werden. Losungsvermittler und Emulgiermittel,
wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether,
Konservierungsmittel, Geschmackszusatze, wie z.B. Pfefferminzol oder
naturliche SQUstoffe oder Saccharin oder andere kunstliche Sulistoffe, u.a.
konnen ebenfalls zugegeben werden.
20
Die Dosierungseinheitsformulierungen fur die orale Verabreichung konnen
gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung
lasst sich auch so herstelien, dass die Freisetzung verlangert oder
25 retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von
partikularem Material in Polymere, Wachs u.a.
15
30
Die erfindungsgemafien Verbindungen sowie Salze, Solvate und
physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von
Liposomenzufuhrsystemen, wie z.B. kleinen unilameliaren Vesikeln,
grolien unilameliaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen konnen aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B.
Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholine^ gebildet werden.
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Die erfindungsgemaften Verbindungen sowie die Salze, Solvate und
physiologisch funktioneilen Derivate davon konnen auch unter
Verwendung monoklonaier Antikorper als individuelle Trager, an die die
Verbindungsmolekule gekoppelt werden, zugefuhrt werden. Die
Verbindungen konnen auch mit loslichen Polymeren als zielgerichtete
Arzneistofftrager gekoppelt werden. Soiche Polymere konnen Polyvinyi-
pyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol,
Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin,
0 substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin konnen die
Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die
zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet
sind, z.B. Polymilchsaure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybutter-
5 saure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyano-
acrylate und quervernetzte oder amphipatische Biockcopolymere von
Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermal Verabreichung angepasste Arzneimittel konnen als
0
eigenstandige Pflaster fur langeren, engen Kontakt mit der Epidermis des
Empfangers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus
dem Pflaster mittels lontophorese zugefuhrt werden, wie in
Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
5
An die topische Verabreichung angepasste Arzrieimittel konnen als
Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Losungen, Pasten,
Gele, Sprays, Aerosole oder Ole formuliert sein.
0
Fur Behandlungen des Auges oder anderer aufierer Gewebe, z.B. Mund
und Haut, werden die Formuiierungen vorzugsweise als topische Salbe
oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff
entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
5
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer
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Creme mit einer Ol-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-Ol-Basis
formuliert werden.
Zu den an die topische Applikation am Auge angepassten Arzneimittel
gehoren Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Trager,
insbesondere einem wassrigen Losungsmittel, gelost oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepasste Arzneimittel umfassen
10 Lutschtabletten, Pastillen und Mundspulmittel.
An die rektale Verabreichung angepasste Arzneimittel konnen in Form von
Zapfchen oder Einfaufen dargereicht werden.
15
An die nasale Verabreichung angepasste Arzneimittel in denen die
Tragersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer
Teilchengrofte beispieisweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in
der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird,
on
d.h. durch Schnellinhalation uber die Nasenwege aus einem dicht an die
Nase gehaltenen Behalter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur
Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Ffussigkeit als
Tragersubstanz umfassen Wirkstofflosungen in Wasser oder Ol.
25
An die Verabreichung durch Inhalation angepasste Arzneimittel umfassen
feinpartikulare Staube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von
unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblern oder
2Q Insufflatoren erzeugt werden konnen.
An die vaginale Verabreichung angepasste Arzneimittel kQnnen ais
Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schaume oder
i
Sprayformulierungen dargereicht werden,
35
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Zu den an die parenterale Verabreichung angepassten Arzneimittel
gehoren wassrige und nichtwassrige sterile Injektionslosungen, die
Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die
Formuiierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfangers
5
gemacht wird, enthalten; sowie wassrige und nichtwassrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten konnen. Die
Formulierungen konnen in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehaltern, z.B.
versiegelten Ampullen und Flaschchen, dargereicht und in
1 0 gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so dass
nur die Zugabe der sterilen Tragerflussigkeit, z.B. Wasser fur Injektions-
zwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist Rezepturmafcig
hergesteilte Injektionslosungen und Suspensionen konnen aus sterilen
1 5 Pulvern, Granuiaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, dass die erfindungsgemafien Arzneimittel neben den
obigen besonders erwahnten Bestandteiien andere im Fachgebiet Ubliche
Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der pharrnazeutischen Formuiierung
enthalten konnen; so konnen beispielsweise fGr die orale Verabreichung
geeignete Arzneimittel Geschmacksstoffe enthalten.
20
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden
25 Erfindung hangt von einer Reihe von Faktoren ab, einschliedlich z.B. dem
Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der
Behandlung bedarf, sowie seines Sphweregrads, der Beschaffenheit der
Formuiierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von
30 dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirk-
same Menge einer erfindungsgemaften Verbindung fur die Behandlung
von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im
allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Korpergewicht des
Empfangers (Saugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1
bis 1 0 mg/kg Korpergewicht pro Tag. Somit lage fur einen 70 kg schweren
erwachsenen Sauger die tatsachliche Menge pro Tag fur gewohniich
35
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zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder
ublicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, funf oder
sechs) pro Tag gegeben werden kann, so dass die Gesamttagesdosis die
gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Soivats oder eines
5
physiofogisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen
Menge der erfindungsgemalien Verbihdung perse bestimmt werden. Es
lasst sich annehmen, dass ahnliche Dosierungen fur die Behandlung der
anderen, obenerwahnten Krankheitszustande geeignet sind.
10
Verwendung
^5 Die erfindungsgemafjen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte
biologische AktivitSt, die in Enzyrn-Assays, wie in den Beispielen
beschrieben, leicht nachweisbar ist In derartigen auf Enzymen
basierenden Assays zeigen und bewirken die erfindungsgemaRen
Verbindungen bevorzugt einen inhibierenden Effekt, der gewohnlich durch
ICso-Werte in einem geeigneten Bereich, bevorzugt im mikromolaren
Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
20
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind erfindungsgemade
25 Verbindungen als Aktivatoren oder Inhibitoren, bevorzugt als Inhibitoren
der hierin beschriebenen Signalwege. Besonders bevorzugter Gegenstand
der Erfindung sind deshalb erfindungsgemaBe Verbindungen ais
Aktivatoren und Inhibitoren von Kinasen, besonders bevorzugt als
30 Inhibitoren von Tyrosinkinasen, insbesondere TIE-2 und/oder VEGFR,
und/oder als Inhibitoren von Raf-Kinasen, insbesondere A-Raf, B-Raf und
ORaf-1 .
35
Wie vorstehend besprochen, sind die durch die erfindungsgemaRen
Verbindungen beeinflussten Signalwege fur verschiedene Erkrankungen
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relevant. Dementsprechend sind die erfindungsgemaSen Verbindungen
nutzlich bei der Prophyiaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die
von den genannten Signalwegen durch Interaktion mit einem Oder
mehreren der genannten Signalwege abhangig sind.
5
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die
Verwendung von erfindungsgerna&en Verbindungen und/oder ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
10 Stereoisomere, einschiiefilich deren Mischungen in alien Verhaltnissen zur
Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophyiaxe von
Krankheiten, insbesondere solcher Krankheiten, die durch Kinasen
und/oder durch kinase-vermittelte Signaltransduktion verursacht, vermittelt
15 und/oder propagiert werden. Bevorzugt sind hierbei Kinasen, ausgewahlt
aus der Gruppe der Tyrosinkinasen. Besonders bevorzugt handelt es sich
bei den Tyrosinkinasen urn TlE-2 oder VEGFR. Bevorzugt sind auch die
Kinasen, ausgewahlt aus der Gruppe der Raf-Kinasen. Besonders
bevorzugt handelt es sich bei den Raf-Kinasen um A-Raf, B-Raf oder Raf-
1.
20
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgema&en Verbindungen
Inhibitoren des Enzyms Raf-Kinase sind. Da das Enzym ein
25 „Down stream"- Effektor von p21 ras ist, erweisen sich die Inhibitoren in
pharmazeutischen Zusarnmensetzungen fur die human- oder
veterinarmedizinische Anwendung als nutzlich, wenn Inhibition des
Raf-Kinase-Weges, z. B. bei der Behandlung von Tumoren und/oder durch
3 q Raf-Kinase vermitteltem krebsartigen Zellwachstum, angezeigt ist. Die
Verbindungen sind insbesondere nutzlich bei der Behandlung solider
Karzinome bei Mensch und Tier, z. B. von murinem Krebs, da die
Progression dieser Tumorarten von der Ras-Protein-
Signaltransduktionskaskade abhangig ist und deshalb auf die Behandlung
durch. Unterbrechung der Kaskade, d. h. durch Inhibition der Raf-Kinase,
anspricht. Dementsprechend wird die erfindungsgemaSen Verbindung
35
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Oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Saiz davon fur die Behandlung
von Krankheiten verabreicht, die durch den Raf-Kinase-Weg vermittelt
werden, besonders Krebs, einschlieftlich solider Karzinome, wie zum
Beispiel Karzinome (z. B. der Lungen, des Pankreas, der Schilddriise, der
Harnblase oder des Kolons), myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische
Leukamie) oder Adenome (z. B. villoses Kolonadenom), pathologische
Angiogenese und metastatische Zellmigration. Die Verbindungen sind
ferner niitzlich bei der Behandlung der Komplementaktivierungs-
1 0 abhangigen chronischen EntzQndung (Niculescu et al. (2002) Immunol.
Res., 24:191-199) und durch HIV-1 (Human Immunodeficiency Virus
Typ 1) induzierte ImmunschwSche (Popik et al. (1998) J Virol, 72: 6406-
6413).
15
AufSerdem eignen sich die vorliegenden Verbindungen als
pharmazeutische Wirkstoffe fur Saugetiere, insbesondere fur den
Menschen, bei der Behandlung von tyrosinkinasebedingten Krankheiten.
Der Ausdruck „tyrosinkinasebedingte Krankheiten " bezieht sich auf
pathologische ZustSnde, die von der Aktivitat einer oder mehrerer Tyrosin-
kinasen abhangig sind. Die Tyrosinkinasen sind entweder direkt oder
indirekt an den Signaltransduktionswegen verschiedener ZellaktivitSten,
darunter Proliferation, Adhasion und Migration sowie Differenzierung
25 beteiligt. Zu den Krankheiten, die mit Tyrosinkinaseaktivitat assoziiert sind,
zahlen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische GefSflneu-
bildung, die das Wachstum fester Tumore ferdert, GefaUneubildung im
Auge (diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und
3Q dergleichen) sowie EntzQndung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis
und dergleichen).
Gewohnlich werden die hier besprochenen Erkrankungen in zwei Gruppen
*
eingeteilt, in hyperproliferative und nicht-hyperproliferative Erkrankungen.
In diesem Zusammenhang werden Psoriasis, Arthritis, Entzdndungen,
Endometriose, Vernarbung, gutartige Prostatahyperplasie, immunologi-
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35
sche Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und Immunschwachekrank-
heiten als nicht-krebsartige Krankheiten angesehen, von denen Arthritis,
Entzundung, immunologische Krankheiten, Autoimmunkrankheiten und
Immunschwachekrankheiten gewohnlich als nicht-hyperproliferative
Erkrankungen angesehen werden.
In diesem Zusammenhang sind Hirnkrebs, Lungenkrebs,
Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs,
10 Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs,
Halskrebs, Osophaguskrebs, gynakologischer Krebs, SchilddrtJsenkrebs,
Lymphome, chronische Leukamie und akute Leukamie als krebsartige
Erkrankungen anzusehen, die alle gewohnlich zur Gruppe der hyper-
^ 5 proliferative Erkrankungen geza hit werden. Insbesondere krebsartiges
Zellwachstum und insbesondere durch TIE-2, VEGFR- und Raf-Kinase
direkt oder indirekt vermitteltes krebsartiges Zellwachstum ist eine
Erkrankung, die ein Ziel der vorliegenden Erfindung darstellt.
20
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Verwendung von
erfindungsgemaUen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments fur
die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen sowie
auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen,
25 umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer erfindungsgemalier
Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen
Verabreichung,
3 q Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemaBen Verbindungen in
einem Xenotransplantat-Tumor-Modell eine in vivo antiproliferative
Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemaUen Verbindungen werden an
einen Patienten mit einer hyperproliferativen Erkrankung verabreicht, z. B.
zur inhibition des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer
lymphoproliferativen Erkrankung einhergehenden Entzundung, zur
Inhibition der Transplantatabstoliung oder neurologischer Schadigung
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aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbinclungen sind
nutzlich fur prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin
verwendet, wird der Begriff JF behandeIn" als Bezugnahme sowohl auf die
Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender
5
Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation wird durch
Verabreichung der erfindungsgemalien Verbindungen vor Entwicklung der
evidenten Krankheit, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums,
Verhinderung metastatischen Wachstums, der Herabsetzung von mit
10 kardiovaskularer Chirurgie einhergehenden Restenosen usw. erreicht. Als
Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder
Krankheiten durch Stabilisation oder Verbesserung der klinischen
Symptome des Patienten verwendet.
15
20
35
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Saugerspezies angehoren, z. B. einer
Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschliefilich
Mausen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden,
Katzen usw. Tiermodelle sind fur experimentelle Untersuchungen von
Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des
Menschen zur Verfugung stellen.
Die Empfanglichkeit einer bestimmten Zelle gegenuber der Behandlung
25 mit den erfindungsgemafcen Verbindungen kann durch in vitro-Tests
bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer
erfindungsgemaBen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen fur
eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den Wirkstoffen zu ermogli-
2Q chen, Zelltod zu induzieren oder Migration zu inhibieren, gewohnlich
zwischen ungefahr einer Stunde und einer Woche. Zu in vitro-Tests
konnen kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die
nach der Behandlung zuruckbleibenden lebensfahigen Zellen werden
*
dann gezShlt.
Die Dosis variiert abhangig von der verwendeten spezifischen Verbindung,
der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise
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ist eine therapeutische Dosis ausreichend, urn die unerwunschte
Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, wahrend die
Lebensfahigkeit des Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandiung wird
im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B.
5
mindestens ca. 50 % Verminderung der spezifischen Zellzahl und kann
fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwunschten Zellen mehr
im Korper nachgewiesen werden.
*" .
10 Zur Identifikation von Kinase-lnhibitoren stehen verschiedene Assay-
Systeme zur Verfugung. Beim Scintillation-Proximity-Assay (Sorg et aL, J.
of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) und dem FlashPlate-Assay
wird die radioaktive Phosphorylierung eines Proteins oder Peptids ais
^ 5 Substrat mit yATP gemessen. Bei Vorliegen einer inhibitorischen Verbin-
dung ist kein oderein vermindertes radioaktives Signal nachweisbar,
Ferner sind die Homogeneous Time-resolved Fluorescence Resonance
Energy Transfer- (HTR-FRET-) und Fluoreszenzpolarisations- (FP-)
Technologien als Assay-Verfahren nutzlich (Sills et al., J. of Biomolecular
Screening, 2002, 191-214).
Andere nicht radioaktive ELISA-Assay-Verfahren verwenden spezifische
Phospho-Antikorper (Phospho-AK). Der Phospho-AK bindet nur das
phosphorylierte Substrat. Diese Bindung ist mit einem zweiten Peroxidase-
25 konjugierten Anti-Schaf-Antikorper durch Chemilumineszenz nachweisbar
(Ross et al., 2002, Biochem. J., unmittelbar vor der Veroffentlichung,
Manuskript BJ20020786).
20
30 Es gibt viele mit einer Deregulation der Zellproliferation und des Zelltods
(Apoptose) einhergehende Erkrankungen und Krankheitszustande. Die
Erkrankungen und Krankheitszustande die durch erfindungsgemafte
Verbindungen behandelt, verhindert oder gelindert werden konnen
umfassen die nachfolgend aufgefuhrten Erkrankungen und
Krankheitszustande, sind jedoch nicht darauf beschrankt. Die
35
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erfindungsgemalien Verbindungen sind nutzlich bei der Behandlung
und/oder Prophylaxe einer Reihe verschiedener Erkrankungen und
Krankheitszustande, bei denen Proliferation und/oder Migration glatter
Muskelzellen und/oder Entztindungszellen in die Intimaschicht eines
Gefalies vorliegt, resultierend in eingeschrankter Durchblutung dieses
Gefaftes, z. B. bei neointimalen okklusiven Lasionen. Zu okklusiven
Transplantat-Gefalierkrankungen von Interesse zahlen Atherosklerose,
koronare Gefalierkrankung nach Transplantation, Venentransplantat-
10 stenose, peri-anastomotische Prothesenrestenose, Restenose nach
Angioplastie oder Stent-Platzierung und dergleichen.
15
20
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der erfindungs-
gemaUen Verbindungen zur Behandlung oder Vorbeugung von Krebs.
Gegenstand der Erfindung ist insbesondere die Verwendung von
erfindungsgemalien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschlielilich deren Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von festen
Tumoren, wobei der feste Tumor besonders bevorzugt aus der Gruppe
bestehend aus Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts, Tumor des
lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor, Lungentumor
25 ausgewahlt ist. Bevorzugt konnen auch feste Tumore ausgewahlt aus der
Gruppe bestehend aus Monozytenleukamie, Lungenadenokarzinom,
kleinzellige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrusenkrebs, Glioblastome
und Brustkarzinom mit Medikamenten enthaltend erfindungsgemafte
30 Verbindungen behandelt werden.
Die erfindungsgemafien Verbindungen konnen an Patienten zur Behand-
lung von Krebs verabreicht werden. Die vorliegenden Verbindungen
hemmen die Tumorangiogenese und beeinflussen so das Wachstum von
35 Tumoren (J. Rak et al. Cancer Research, 55:4575-4580, 1995). Die
angiogenesehemmenden Eigenschaften der erfindungsgemalien Ver-
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bindungen eignen sich auch zur Behandlung bestimmter Formen von
Blindheit, die mit Retina-GefaUneubildung in Zusammenhang stehen.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung von
5
erfindungsgemaBen Verbindungen und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschlie&Iich deren Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung und oder Prophylaxe von Krankheiten,
1 0 die durch Angiogenese verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine
Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie,
^ 5 altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung der
erfindungsgemaBen Verbindungen zur Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung und/oder Prophylaxe der vorstehenden Erkrankungen.
20
Die Verwendung von erfindungsgemaBen Verbindungen und/oder ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Entzundungs-
krankheiten, fallt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung.
25 Zu solchen Entziindungskrankheiten zahlen zum Beispiel rheumatoide
Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spat-Typ der Oberempfind-
lichkeitsreaktion und dergleichen.
30
35
Die erfindungsgemaBen Verbindungen eignen sich auch zur Behandlung
bestimmter Knochen-Pathologien wie Osteosarkom, Osteoarthritis und
Rachitis, die auch unter der Bezeichnung onkogene Osteomalazie bekannt
ist (Hasegawa et al., Skeletal Radiol. 28, S.41-45, 1999; Gerber et aL,
Nature Medicine, Bd. 5, Nr. 6, S.623-628, Juni 1999). Da der VEGF durch
den in reifen Osteoklasten exprimierten KDR/Flk-1 direkt die
osteoklastische Knochenresorption fordert (FEBS Let. 473:161-164
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(2000); Endocrinology, 141:1667 (2000)), eignen sich die voriiegenden
Verbindungen auch zur Behandlung und Vorbeugung von Leiden, die mit
Knochenresorption in Zusammenhang stehen, wie Osteoporose und
Morbus Paget.
5
Ein weiterer Gegenstand der Erfindurig ist deshalb die Verwendung
erfindungsgemafler Verbindungen und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere,
10 einschliefciich deren Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Knochen-Pathologien,
ausgewahlt aus der Gruppe bestehend aus Osteosarkom, Osteoarthritis
und Rachitis.
•15
Die Verbindungen konnen dadurch, dass sie zerebrale Odeme,
Gewebeschadigung und ischamiebedingte Reperfusionsverletzungen
reduzieren, auch zur Verringerung oder Vorbeugung von Gewebeschaden,
die nach zerebralen ischamischen Ereignissen wie Gehirnschlag auftreten,
20 verwendet werden (Drug News Perspect 1 1 :265-270 (1 998); J. Clin.
Invest. 104:1613-1620(1999)).
Die erfindungsgemalien Verbindungen eignen sich auch zur Hersteilung
25 eines Arzneimittels zur Behandlung und Prophylaxe von Krankheiten, die
durch Raf-Kinasen verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden,
wobei die Raf-Kinase aus der Gruppe bestehend aus A-Raf, B-Raf und
Raf-1 ausgewahlt wird.
30
Bevorzugt ist die Verwendung zur Behandlung von Erkrankungen,
vorzugsweise aus der Gruppe der hyperproliferativen und nicht-
hyperproliferativen Erkrankungen.
Hierbei handelt es sich um Krebserkrankungen oder nicht-krebsartige
Erkrankungen.
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Gegenstand der Erfindung ist auch Verwendung erfindungsgemaGer
Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschliedich deren Mischungen in
alien Verhaltnissen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung
von Krankheiten, ausgewahlt aus der Gruppe der nicht-krebsartigen
Erkrankungen bestehend aus Psoriasis, Arthritis, Entzundungen,
Endometriose, Vernarbung, gutartiger Prostatahyperplasie, immuno-
iogischer Krankheiten, Autoimmun krankheiten und Immunschwache-
10 krankheiten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung von
erfindungsgemalien Verbindungen und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere,
15
einschliefclich deren Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung
eines Medikaments zur Behandlung von Krankheiten, ausgewahlt aus der
Gruppe der krebsartigen Erkrankungen bestehend aus Hirnkrebs,
Lungenkrebs, Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs,
20 Pankreaskrebs, Leberkrebs, Nierenkrebs, Kolorektalkrebs, Brustkrebs,
Kopfkrebs, Halskrebs, Osophaguskrebs, gynakologischem Krebs,
Schilddrusenkrebs, Lymphom, chronischer Leukamie und akuter
Leukamie.
25
Die erfindungsgemalien Verbindungen konnen auch gemeinsam mit
anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen
Eignung fur das behandeite Leiden ausgewahlt werden, verabreicht
werden. So waren zum Beispiel bei Knochenleiden Kombinationen
gunstig, die antiresorptiv wirkende Bisphosphonate, wie Alendronat und
Risedronat, Integrinblocker (wie sie weiter unten definiert werden), wie
av(33-Antagonisten, bei der Hormontherapie verwendetete konjugierte
Ostrogene wie Prempro®, Premarin® und Endometrion®; selektive
35 Ostrogenrezeptormodulatoren (SERMs) wie Raloxifen, Droloxifen, CP-
30
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336,156 (Pfizer) und Lasofoxifen, Kathepsin-K-Inhibitoren und ATP-
Protonenpumpeninhibitoren enthalten.
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit
bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zahlen
die folgenden: Ostrogenrezeptormodulatoren, Androgenrezeptor-
modulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative
Mittel, Prenyl-Proteintransferaseinhibitoren, HMG-CoA-Reduktase-
Inhibitoren, HIV-Proteas_e-lnhibitoren, Reverse-Transkriptase-lnhibitoren,
Wachstumsfaktor-lnhibitoren sowie Angiogeneseinhibitoren. Die
vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen
Anwendung mit Radiotherapie. Die synergistischen Wirkungen der
Hemmung des VEGF in Kombination mit Radiotherapie sind in der
Fachwelt beschrieben worden (siehe WO 00/61186).
..Ostrogenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die
Bindung von Ostrogen an den Rezeptor storen oder diese hemmen, und
zwar unabhangig davon, wie dies geschieht. Zu den
Ostrogenrezeptormodulatoren zahlen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen,
Idoxifen, LY353381, LY 1 17081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-
Dimethyl-1 -oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1 - piperidinyl)ethoxyJphenyl]-2H-
1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethyipropanoat, 4,4'-
Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und SH646, was jedoch
keine Einschrankung darstellen soli.
„Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die
Bindung von Androgenen an den Rezeptor storen oder diese hemmen,
und zwar unabhangig davon, wie dies geschieht. Zu den
Androgenrezeptormodulatoren zahlen zum Beispiel Finasterid und andere
5a-Reduktase-lnhibitoren, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und
Abirateron-acetat.
..Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bin-
4
dung von Retinoiden an den Rezeptor storen oder diese hemmen, und
zwar unabhangig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptor-
modulatoren zahlen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 1 3-cis-Retinsaure,
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9-cis-Retinsaure, a-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy-
phenyl)retinamid und N-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte
Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelitod fOhren oder die die Zellmyose
5
nemmen oder diese storen, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrose-
faktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-lnhibitoren und
Topoisomerase-lnhibitoren.
Zu den Zytotoxika zahlen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin,
10 Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin,
Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin,
Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid,
Nimustin, Dibrospidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin,
15 Profiromycin, Cisplatin, Irofulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-
methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100,
(trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diannin)-mu-[diamin-
platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin,
Arsentrioxid , 1 -( 1 1 -Dodecylam ino- 1 0-hyd roxy undecyl )-3 ,7-dimethylxanth in ,
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin,
Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-
13-desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN 1 0755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methyIsulfonyl-
25 daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschrankung
darstellen soil.
Zu den Mikrotubulin-lnhibitorenn zahlen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-
sulfat, S'^'-Dideshydro-^rdesoxy-S'-norvincaleukoblastin, Docetaxol,
2Q Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin,
RPR109881, BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3,4,5,6-pentafluor-N-
(3-fluor-4-methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-
dimethyl-L-valyl-L-valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid,
t
TDX258 und BMS 188797.
Topoisomerase-lnhibitoren sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,
Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyi-3',4'-0-exo-benzyliden-
20
35
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chartreusin, 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4 J 5-kl]acridin-2-
(6H)propanamin, 1-Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-
IH.^H-benzoIdelpyranoP'^ib.riindolizinoIl^blchinolin-IO.ISCQH.ISH)-
dion, Lurtotecan, 7-[2-(N-isopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin,
5 BNP1350, BNPI1 100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid,
Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-des6xy-etoposid, GL331, N-[2-
(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl-6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-
carboxamid, Asulacrin, (.5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2-(Dimethylamino)eJthyl]-
10 N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl]-5,5a,6,8,8a,9-
hexohydrofuro(3',4':6,7)naphtho(2,3-d)-1 ,3-dioxol-6-on, 2,3-
(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium,
6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Amino-
, 5 propylamino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-
pyrazoIo[4,5,1-de]acridin-6-on, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-
methoxy-9-oxo-9H-thioxanthen-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-
amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-
hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den ..antiproliferative!! Mitteln" zahlen Antisense-RNA- und -DNA-
Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und
INX3001, sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur,
Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin,
25 Cytarabin-ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid,
Emitefur, Tiazofurin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-
Desoxy-2-methyridencytidin, 2 , -Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-
Dihydrobenzofuryl)sulfonyl]-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-
3Q 4-[N2-[2(E),4(E)-tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-
heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-
4-6xo-4,6 > 7 I 8-tetrahydro-3H-pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-
2,5-thienoyl-L-glutaminsaure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-
Acetyl-8-(carbamoyloxymethyI)-4-formyl-6-methoxy-1 4-oxa-1 ,1 1 -diaza-
tetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien-9-ylessigsaureester, Swainsonin,
Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2*-cyan-2 , -desoxy-N4-palmitoyl-1-
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35
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B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Aminopyridin-2-carboxaldehyd-
thiosemicarbazon. Die „antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere
monoklonale Antikorper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den
„Angiogenese-lnhibitorenn" angefiihrt wurden, wie Trastuzumab, sowie
Tumorsuppressorgene, wie p53, die Qber rekombinanten virusvermittelten
Gentransfer abgegeben werden konrien (siehe' z.B. US-Patent Nr.
6,069,134).
10 Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. in den
nachfoigenden Beispielen bedeutet "ubliche Aufarbeitung": Man gibt, falls
erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des
Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit
Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase
uber Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an
Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel:
Ethylacetat/Methanol 9:1.
Massenspektrometrie (MS): El (ElektronenstoR-Ionisation) M +
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H) +
ESI (Electrospray Ionization) (M+H) + (wenn
nichts anderes angegeben)
15
20
25
Beispiel 1 :
Die in den Beispielen beschriebenen erfindungsgemaden Verbindungen
30 wurden in den unten beschriebenen Assays gepruft, und es wurde
gefunden, dass sie eine kinasehemmende Wirkung aufweisen. Weitere
Assays sind aus der Literatur bekannt und konnten vom Fachmann leicht
durchgefuhrt werden (siehe z.B. Dhanabal etal., Cancer Res. 59:189-197;
Xin et al., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu et al., Anticancer Res.
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20
25
30
18:4435-4441; Ausprunk et al., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone et al., J.
Natl. Cancer Inst. 52:413-427; Nicosia et ai., In Vitro 18:538- 549).
VEGF-Rezeptorkinase-Assay
Die VEGF-Rezeptorkinaseaktivitat wird durch Einbau von radioaktiv mar-
kiertem Phosphat in 4:1 Polyglutaminsaure/Tyrosin-Substrat (pEY) be-
stimmt. Das phosphorylierte pEY-Produkt wird auf einer Filtermembran
festgehalten, und der Einbau des radioaktiv markierten Phosphats wird
durch Szintillationszahlung quantitativ bestimmt.
VEGF-Rezeptorkinase
Die intrazellulare-Tyrosinkinase-Domanen des menschlichen KDR
15 (Terman, B. I. etal. Oncogene (1991) Bd. 6, S. 1677-1683.) und FIt-1
(Shibuya, M. et al. Oncogene (1990) Bd. 5, S. 519-524) wurden als
Glutathion-S-transferase (GST)-Genfusionsproteine kloniert. Dies geschah
durch Klonieren der Zytoplasma-Domane der KDR-Kinase als
leserastergerechte Fusion am Carboxy-Terminus des GST-Gens. Die
loslichen rekombinanten GST-Kinasedomane-Fusionsproteine wurden in
Spodoptera frugiperda (Sf21) Insektenzellen (Invitrogen) unter
Verwendung eines Baculovirus-Expressionsvektors (pAcG2T,
Pharmingen) exprimiert.
35
Lvsepuffer: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA, 0,5%
Triton X-100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und
Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid (alle von Sigma).
Waschpuffer: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA,
0.05% Triton X-100, 10% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und
Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
Dialvsepuffer: 50 mM Tris pH 7,4, 0,5 M NaCI, 5 mM DTT, 1 mM EDTA,
0.05% Triton X-100, 50% Glycerin, je 10 mg/ml Leupeptin, Pepstatin und
Aprotinin sowie 1 mM Phenylmethylsulfonylfluorid.
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1Qx Reaktionspuffer: 200 mM Tris, pH 7,4, 1,0 M NaCI, 50 mM MnCI 2 , 10
mM DTT und 5 mg/m! Rinderserumalbumin [bovine serum albumin = BSA]
(Sigma).
Enzvmverdunnunaspuffer: 50 mM Tris, pH 7,4, 0,1 M NaCI, 1 mM DTT,
5 10% Glycerin, 100 mg/ml BSA.
10* Substrat: 750 ug/ml Poly(glutamihsaure/Tyrosin; 4:1) (Sigma).
Stopp-Losung: 30% Trichloressigsaure, 0,2 M Natriumpyrophosphat (beide
von Fisher).
1 0 Waschlosunq: 1 5% Trichloressigsaure, 0,2 M Natriumpyrophosphat.
Filterplatten: Millipore #MAFC NOB, GF/C 96-WeII-Glasfaserplatte.
15
20
Verfahren A - Proteinaufreiniqunq:
1 . Die Sf21-Zellen werden mit dem rekombinanten Virus bei einer m.o.i.
(Multiplizitat der Infektion) von 5 Viruspartikeln/Zelle infiziert und 48
Stunden lang bei 27°C gezuchtet.
2. Alle Schritte werden bei 4°C durchgefuhrt. Die infizierten Zellen werden
durch Zentrifugieren bei 1000*g geerntet und 30 Minuten bei 4°C mit 1/10
Voiumen Lysepuffer lysiert und anschliefiend 1 Stunde lang bei 100.000xg
zentrifugiert. Der Oberstand wird dann uber eine mit Lysepuffer
aquilibrierte Glutathion-Sepharose-Saure (Pharmacia) gegeben und mit 5
Volumina des gleichen Puffers und anschlieliend 5 Volumina Waschpuffer
25 gewaschen. Das rekombinante GST-KDR-Protein wird mit Wasch puffer/10
mM reduziertem Glutathion (Sigma) eluiert und gegen Dialysepuffer
dialysiert.
30
35
Verfahren B - VEGF-Rezeptorkinase-Assay:
1 . Assay mit 5 pi Hemmstoff oder Kontrolle in 50% DMSO versetzen.
2. Mit 35 pi Reaktionsmischung, die 5 pi 1 0x Reaktionspuffer, 5 pi 25 mM
ATP/10 pCi[ 33 P]ATP (Amersham) und 5 ul 10x Substrat enthalt,
versetzen.
3. Reaktion durch Zugabe von 10 pi KDR (25 nM) in Enzymver-
dunnungspuffer starten.
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4. Mischen und 15 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubieren.
5. Reaktion durch Zugabe von 50 pi Stopp-Losung stoppen.
6. 15 Minuten lang bei 4°C inkubieren.
7. 90-yl-Aliquot auf Filterplatte uberfuhren.
5
8. Absaugen und 3 Mai mit Waschlosung waschen.
9. 30 \j\ Szintillations-Cocktail zugebeh, Platte verschlie&en und in einem
Szintiilations-Zahler Typ Wallac Microbeta zahlen.
10 Mitoqenese-Assav an menschlichen Nabelschnurvenenendothelzellen:
Die Expression von VEGF-Rezeptoren, die mitogene Reaktionen auf den
Wachstumsfaktor vermitteln, ist grofltenteils auf Gefafiendothelzellen be-
schrankt, Kultivierte menschliche Nabelschnurvenenendothelzellen
1 g (HUVECs) proliferieren als Reaktion auf Behandlung mit VEGF und
konnen als Assaysystem zur quantitativen Bestimmung der Auswirkungen
von KDR-Kinaseinhibitorenn auf die Stimulation des VEGF verwendet
werden. In dem beschriebenen Assay werden Einzelzeflschichten von
HUVECs im Ruhezustand 2 Stunden vor der Zugabe von VEGF oder
„basic fibroblast growth factor" (bFGF) mit dem Konstituens oder der
Testverbindung behandelt Die mitogene Reaktion auf VEGF oder bFGF
wird durch Messung des Einbaus von [ 3 H]Thymidin in die Zel!-DNA
bestimmt
20
25
HUVECs
Als Primarkulturisolate tiefgefrorene HUVECs werden von Clonetics Corp
bezogen. Die Zetlen werden im Endothel-Wachstumsmedium (Endothelial
3 q Growth Medium = EGM; Clonetics) erhalten und in der 3. - 7. Passage fur
die Mitogen itatsassays verwendet.
Kulturplatten: NUNCLON 96-Well-Polystyrol-Gewebekulturplattten (NUNC
#167008).
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Assav-Medium: Nach Dulbecco modifiziertes Eagle-Medium mit 1 g/ml
Glucose (DMEM mit niedrigem Glucosegehalt; Mediatech) plus 10% (v/v)
fotales Rinderserum (Clonetics).
Testverbindunaen: Mit den Arbeitsstammlosungen der Testverbindungen
wird mit 100% Dimethylsulfoxid (DMSO) solange eine Reihenverdunnung
durchgefuhrt, bis ihre Konzentrationeh urn das 400-fache hoher als die
gewunschte Endkonzentration sind. Die letzten VerdQnnungen
(Konzentration 1 *) werden unmittelbar vor Zugabe zu den Zellen mit
10 Assay-Medium hergestellt.
10* Wachstumsfaktoren: Losungen des menschlichen VEGF 1 65 (500
ng/ml; R&D Systems) und bFGF (10 ng/ml; R&D Systems) werden mit
Assay-Medium hergestellt.
1 5 10* r 3 H1-Thvmidin: [Methyl- 3 H]-Thymidin (20 Ci/mmol; Dupont-NEN) wird
mit DMEM-Medium mit niedrigem Glucosegehalt auf 80 pCi/ml verdunnt.
Zellwaschmedium: Hank's balanced salt solution (Mediatech) mit 1 mg/ml
Rinderserumalbumin (Boehringer-Mannheim).
Zell-Lvse-L6suna: 1 N NaOH, 2% (w/v) Na 2 C0 3 .
20
Verfahren 1
In EGM gehaltene HUVEC-Einzelzellschichten werden durch Trypsinbe-
handlung geerntet und in einer Dichte von 4000 Zellen pro 100 ul Assay-
25 Medium pro NSpfchen in 96-Well-Platten uberimpft. Das Wachstum der
Zellen wird 24 Stunden bei 37°C in einer 5% C0 2 enthaltenden feuchten
Atmosphare gestoppt.
2Q Verfahren 2
Das Wachstumsstoppmedium wird durch 100 pi Assay-Medium ersetzt,
das entweder das Konstituens (0,25% [v/v] DMSO) oder die erwunschte
Endkonzentration der Testverbindung enthalt. Alle Bestimmungen werden
r
in dreifacher Wiederhoiung durchgefuhrt. Die Zellen werden dann 2
35
Stunden bei 37°C/5% C0 2 inkubiert, so dass die Testverbindungen in die
Zellen eindrtngen konnen.
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Verfahren 3
Nach 2-stundiger Vorbehandlung werden die Zelien durch Zugabe von
10 pi Assay-Medium, 10* VEGF-Losung oder 10* bFGF-Losung pro
5
Napfchen stimuliert Die Zelien werden dann bei 37°C/5% C0 2 inkubiert.
s
Verfahren 4
Nach 24 Stunden in Anwesenheit der Wachstumsfaktoren wird mit 10*
1 0 [ 3 H]-Thymidin (1 0 pi/well) versetzt.
Verfahren 5
Drei Tage nach dem Versetzen mit [ 3 H]-Thymidin wird das Medium
abgesaugt und die Zelien werden zweimal mit Zellwaschmedium
15 gewaschen (400 pl/well, anschlieliend 200 pi/well). Die gewaschenen,
adharenten Zelien werden dann durch Zugabe von Zell-Lyse-Losung (100
pl/weli) und 30-minutiges Erwarmen auf 37°C solubilisiert. Die Zell-Lysate
werden in 7-ml-SzintiIIationsrahrchen aus Gias, die 150 pi Wasser
enthalten, uberftihrt. Man versetzt mit dem Szintillations-Cocktail (5
20
ml/Rohrchen), und die mit den Zelien assoziierte Radioaktivitat wird
flussigkeitsszintillationsspektroskopisch bestimmt.
GemalJ diesen Assays stellen die Verbindungen der Formel I VEGF-
Inhibitoren dar und eignen sich daher zur Hemmung der Angiogenese, wie
25 bei der Behandlung von Augenkrankheiten, z.B. diabetischer Retinopathie,
und zur Behandlung von Karzinomen, z.B. festen Tumoren. Die
vorliegenden Verbindungen hemmen die VEGF-stirnulierte Mitogenese
von kultivierten menschlichen GefalJendothelzellen mit HK50-Werten von
30 0,01-5,0 pM. Diese Verbindungen sind im Vergleich zu verwandten
Tyrosinkinasen (z.B. FGFR1 sowie Src-Familie; zur Beziehung zwischen
Src-Kinasen und VEGFR-Kinasen siehe Eliceiri et al., Molecular Cell, Bd.
4, S.91 5-924, Dezember 1999) auch selektiv.
35
Die TIE-2-Tests konnen z.B. analog der in WO 02/44156 angegebenen
Methoden durchgefuhrt werden.
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Der Assay bestimmt die inhibierende Aktivitat der zu testenden
Substanzen bei der Phosphorylierung des Substrats Poly(GIu, Tyr) durch
Tie-2-Kinase in Gegenwart von radioaktivem 33 P-ATP. Das phosphorylierte
Substrat bindet wahrend der Inkubationszeit an die Oberflache einer
"flashplate^Mikrotiterplatte. Nach Entfernen der Reaktionsmischung wird
mehrmals gewaschen und anschlieUend die Radioaktivitat an der
Oberflache der Mikrotiterplatte gemessen. Ein inhibierender Effekt der zu
messenden Substanzen hat eine geringere Radioaktivitat, verglichen mit
0 einer ungestorten enzymatischen Reaktion, zur Folge.
Beispiel 2: Herstellung von (5-ChIor-7-nitro-benzoxazol-2-yI)-[4
(pyridji>4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin
Die Herstellung erfolgt analog nachstehendem Schema
a 2 g 2-Amino-4-chlor-6-nitro-phenol und 0.92 g DMmidazol-1-yl-
methanthion werden in 35 ml Dichlormethan und 15 ml
Dimethylformamid gelost und uber Nacht bei Raumtemperatur
gerQhrt. Die Losung wird mit 1N HCI extrahiert. Die organische
Phase wird mit MgS0 4 getrocknet, abfiltriert und im Vakuum zum
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Ruckstand eingeengt. Man erhalt 1.56 g 5-ChIor-7-nitro-3/+
benzoxazol-2-thion .
b 100 mg 5-ChIor-7-nitro-3/V-benzoxazoI-2-thion.
5
und 88 mg 4-(Pyridin-4-ylsulfanyl)~phenylamin werden in 3 ml
Dimethylformamid gelost und bei 1 1 0°C uber Nacht geruhrt Man
dampft im Vakuum zum Ruckstand ein, welcher mit Hilfe der
praparativen HRLC gereinigt wird. Man erhalt 40 mg (5-Chloj>7-
1 0 nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-y!sulfanyI)-phenyI]-amin, einer
amorphen Festsubstanz; Retentionszeit: 3.68 Minuten, EI-MS
(M+H) + 399.
1 5 Methode zur Bestimmung der Retentionszeit:
Saule: Chromolith SpeedROD, 50 x 4.6mm 2 von Merck
FliefJmittel: A: H 2 0, 0,1 %TFA
B: Acetonitri!, 0,08% TFA
2Q Wellenlange:220 nm
Gradient: 5.0 min, t = 0 min, A:B = 95: 5, t = 4.4 min: A:B = 25:75, t =
4.5 min bis t = 5.0 min: A:B = 0:100
FluB: 3.00 ml/min
25
Analog erhalt man nachstehende Verbindungen
Mol.-
30
Gewicht
EI-MS
Retentionszeit
Verbindung
(M+H) +
(min)
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30
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Benzoxazol-2-yl-[4-(pyridin-4-y!oxy)-pheny!]-amin
Ben2oxazol-2-yl-[4-(pyridin-4-yisuifanyi)-phenyl]-
arnm
N-Benzoxazoi^-yl-N'-pyridin-^yl-benzoi-l^-
diamin
HOOC
N
2-[4-(Pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyIamino]-
benzoxazol-5-carbonsSure
O
HOOC
N
9 X
3,03E+02
3,19E+02
3.02E+02
3.63E+02
3,47E+02
2,93
3,15
2,75
2,4
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30
2-[4-(Pyridin-4-yloxy)-phenyiamino]-benzoxazol-
6-carbonsaure
— ( ^ — y
HOOC °
2-[4-(Pyridin-4-y!sulfanyi)-phenylannino3-
benzoxazol-6-carbonsaure
3.63E+02
2,69"
H /=\
/"\ // N
— ( v — y
<->
MeOOC °
2-[4-(Pyridin-4-ylamino)-phenylamino]-
benzoxazoI-6-carbonsauremethylester
3.60E+02
2,83
// \)
(5-Nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-
phenyl]-amin
3.64E+02
3,28
< >
(5-Nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)- .
phenyl]-amin
3.48E+02
3,12
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10
15
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H
N
N-(5-Nitro-benzoxazol-2-yl)-N'-pyridin-4-yl-
benzol-1 ,4-diamin
0 2 N'
\
N
(6-Nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenylj-amin
3.47E+02
3,09
(6-Nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-
phenyl]-amin
N-(6-Nitro-benzoxazol-2-yl)-N'-pyridin-4-yl-
benzol-1 ,4-diamin
3.48E+02
3,07
3.64E+02
3,2
3,47E+02
2,93
35
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10
15
20
25
30
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O-
\
N
NO.
(5-Chlor-7-nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-
yloxy)-phenyl]-amin
3.83E+02
3 T 44
NO.
(5-Chlor-7-nifro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-
ylsulfanyl)-phenyl]-amin
H
N
\
N
NO,
N-(5-Chlor-7-nitro-benzoxazo|-2-yl)-N'-pyridin-4-
yl-benzol-1 ,4-diamin
(7-Brom-5-trifluormethyl-benzoxazol-2-yl)-[4-
(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
3.99E+02
3,68
3.82E+02
3,49
4.50E+02
3,84
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10
15
20
25
30
35
\
(7-Brom-5-trifluormethyl-benzoxazol-2-yl)-[4-
(pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin
4.66E+02
4,05
(7-Brom-5-trifluormethyl-benzoxazol-2-yl)-[4-(4-
fluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-amin
o
II
HN — S-
II
O
483E+02
5,65
N-[4-(Brom-trifluormethyl-benzoxazol-2-
ylamino)-phenyll-4-fluor-benzolsulfonamid
5.30E+02
5,01
O <\ Ji
[4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidtn-4-yloxy)-phenyli-
(7-brom-5-trifluormethyl-benzoxazol-2-yl)-amin
4.80E+02
4,08
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-65 -
10
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4-[4-(Brom-trifluormethyl-benzoxazol-2-ylamino)-
phenoxy]-pyridin-2-carbonsauremethylamid
4-[4-(Brom-trifluormethyl-benzoxazol-2-ylamino)-
phenylsulfanyl]-pyridin-2-carbonsauremethylamid
5.07E+02
5.23E+02
(7-Brom-54rifluormethyi-benzoxazoI-2-ylH4-
(2,4-difluor-phenylsulfanyl)-phenyl]-amin
5,01 E+02
4,72
5,15
5,6
Beispiel 3: Pharmakologische Testergebnisse
30
Verbindung
Inhibierung von TIE-2
IC 6 o (nMol)
Inhibierung von RAF
IC 50 (nMol)
(5-Chlor-7-nitro-benzoxazoI-
2-yl)-[4-(pyridin-4~y!sulfanyl)-
phenyl]-amin
310
>1000
35
WO 2005/037829
PCT/EP2004/009743
-66-
Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:
Beispiel 4: Injektionsglaser
Eine Losung von 100 g eines erfindungsgemaGen Wirkstoffes und 5 g
Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wassej- mit
2 n Salzsaure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsglaser abge-
fullt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes
Injektionsglas enthalt 5 mg Wirkstoff.
4
Beispiel 5: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemalien Wirkstoffes
mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gieSt in Formen und lasst
erkalten. Jedes Suppositorium enthalt 20 mg Wirkstoff.
Beispiel 6: Losung
Man bereitet eine Losung aus 1 g eines erfindungsgemafcen Wirkstoffes,
9,38 g NaH2P04 ■ 2 H2O, 28,48 g Na2HP04 • 12 H2O und 0,1 g
Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt
auf pH 6,8 ein, fQIlt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese
Losung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.
j,
Beispiel 7: Salbe
Man mischt 500 mg eines erfindungsgemalien Wirkstoffes mit 99,5 g
Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
WO 2005/037829
PCT/EP2004/009743
-67-
Beispiel 8: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstarke,
0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in ublicher Weise zu
Tabletten verpresst, derart, dass jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthalt.
Beispiel 9: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepresst, die anschlie&end in ublicher
Weise mit einem Oberzug aus Saccharose, Kartoffelstarke, Talk, Tragant
und Farbstoff uberzogen werden.
Beispiel 10: Kapseln
2 kg Wirkstoff werden in ublicher Weise in Hartgelatinekapseln gefullt, so
dass jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthalt.
20
Beispiel 11: Ampullen
Eine Losung von 1 kg eines erfindungsgemafcen Wirkstoffes in 60 I
zweifach destiiliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefullt,
25 unter sterilen Bedingungen lyophilistert und steril verschlossen, Jede
Ampulle enthalt 10 mg Wirkstoff,
30
WO 2005/037829
PCT/EP2004/009743
-68-
Patentanspriiche
1 . Verbindungen der Formel I,
10
(R 1 ) n
15
20
25
30
35
worin
R 1 , R 2 , R 3
R
A
Ar
Het
jeweils unabhangig voneinander R, Hal, CN, N0 2 , NHR,
NRR, NHCOR, NHS0 2 R, OR, CO-R, CO-NHR, CF 3 ,
OCF 3 , SCF 3 , SO3R, S0 2 R, SO2NR, SR, COOH Oder
COOR,
H Oder unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder
vierfach mit R 4 substituiertes A, Ar, Het, (CH 2 ) q Het oder
(CH 2 ) q Ar,
unverzweigtes, verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit 1-
14 C-Atomen, worin eine oder zwei CH 2 -Gruppen durch
O- oder S-Atome und/oder durch -CH=CH-Gruppen
und/oder auch 1 -7 H-Atome durch F und/oder CI ersetzt
sein konnen,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,
Hal, OH, OA, CN, N0 2 , NH 2 , NHA, NA 2 , NHCOA, SCF 3 ,
S0 2 A, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 ,
NHS0 2 A, S0 2 NH 2 , S0 2 NHA, S0 2 NA 2 , CHO oder COA
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,
t
einen ein- oder zweikemigen gesattigten, ungesattigten
oder aromatischen Heterocycius mit 1 bis 4 N-, O-
und/oder S-Atomen, der unsubstituiert oder ein-, zwei-
WO 2005/037829
PCT/EP2004/009743
-69-
oder dreifach durch Carbonylsauerstoff, Hal, A, -(CH 2 )b-
Ar, -(CH 2 )b-Cycloalkyl, OH, OA, NH 2 , NHA, NA 2 , N0 2l
CN, COOH, COOA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 * NHCOA,
NHCONH 2) NHS0 2 A, CHO, COA, SC 2 NH 2 und/oder
5
S(0) g A substituiert sein kann,
Ha! F, CI, Br oder I,
R 4 . Hal, OH, CN, N0 2 , CF 3 , OCF 3 , SCF 3 , SO2A oder OA,
X O, S,-S0 2 NH oderNH,
10 (y) Phenyl oder einen monocyclischen aromatischen
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen,
b, 0, 1, 2, 3 oder 4,
g 0, 1 oder 2,
n, rn, p, q jeweils unabhangig voneinander 1, 2, 3, oder 4
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch unbedenkfichen Salze, Derivate, Solvate
und Stereoisomere, einschliefclich deren Mischungen in alien
20
Verhaltnissen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin
25 R 1 Hal, N0 2 , CF 3 , COOH, COOR oder H
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlieftlich deren
2Q Mischungen in alien Verhaltnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin
R 2 H
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PCT/EP2004/009743
-70-
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch unbedenkiichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschliefclich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen.
4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-3, worin
R 3 . H, Hal oder CO-NHR
10 bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch unbedenkiichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlieBlich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen.
15 5. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-4, worin
Y Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl oder
Pyrimidinyl
20
bedeutet, sowie ihre pharmazeutisch unbedenkiichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschliefiiich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen.
25 6. Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R 1 Hal, N0 2 , CF 3 , COOH, COOR oder H,
30
35
R 2 H,
R 3 H, Hal, CO-NHR,
Y Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyridyl oder
Pyrimidinyl,
X O, S, S0 2 NH oder NH,
*
n, p unabhangig voneinander 1,2,3 oder 4,
m 1,
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PCT/EP2004/009743
-71 -
15
bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomer, einschliefclich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen.
5
7. Verbindungen nach Anspruch 1 ausgewahlt aus der Gruppe
a) Benzoxazoi-2-yl-[4-(pyridin-4-yIoxy)-phenyl]-amin,
b) BenzoxazoI-2-yl-[4-(pyridin-4-yIsuIfanyI)-phenyl]-amin,
c) N-BenzoxazoI-2--yl-N*-pyridin-4-yI-benzol-1 ,4-diamin,
1 0 d) 2-[4-(Pyridin-4-yIsuIfanyI)-phenylamino]"benzoxazol»5-
carbonsaure,
e) 2-[4-(Pyridin-4-yioxy)-phenylamino]-benzoxazol-6-carbonsaure,
f) 2-[4-(Pyridin-4-ylsuIfanyl)»phenylamino]-benzoxazol-6-
carbonsaure,
g) 2-[4-(Pyridin-4«ylamino)-phenyiamino]-benzoxazol»6-
carbonsauremethylester,
h) (5-Nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-ylsu!fanyi)-phenyI]-amin,
i) (5-Nitro-benzoxazoI-2-yl)-[4-(pyridin-4-yIoxy)-phenyl]»amin,
j) N-(5-Nitro-benzoxazol-2-yl)-N-pyridin-4-yl-benzol-1 ,4-diamin,
k) (6-Nitro-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-pheny[]-amin,
i) (6-Nitro-benzoxazoi-2-yI)-[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyl]-amin
m)N-(6-Nitro-benzoxazol-2-yl)-N , -pyridin-4-yl-benzol-1 ,4-diamin,
25 n) (5-Chlor-7-nitro-benzoxazoI-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-phenyl]-amin
o) (5-ChIor-7-nitro-benzoxazol-2-yi>[4-(pyridin-4-ylsulfanyl)-phenyI]-
amin,
p) N-CS-Chlor^-nitro-benzoxazoi^-yO-N'-pyridin^-yl-benzoI-l ,4-
diamin,
q) (7-Brom-5-trifluormethyi-benzoxazol-2-yl)-[4-(pyridin-4-yloxy)-
phenyl]-amin,
r) (7-Brom-5-trifluormethyl-benzoxazol-2-y!)-[4-(pyridin-4-yIsu!fanyl)-
phenyl]-amin,
s) (7-Brom-5-trifluormethyi-benzoxazol-2-yl)-[4-(4-fluor-
phenylsulfanyl)-phenyl]-amin,
20
30
35
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-72-
t) N-[4-(Brom-trifluormethyl-benzoxazol-2^
benzolsulfonamid ,
u) [4-(2-Amino-6-methyl-pyrimidin-4-yloxy)-phenyl]-(7-brom-5-
trifluormethyl-benzoxazol-2-yi)-amin,
5
v) 4-[4-(Brom-trifluorrnethyl-benzoxazol-2-yIamino)-phenoxy]-pyridin-
2-carbonsauremethyIamid,
w)4-[4-(Brom-trifluormethyl-benzoxazol-2-yIamino)-phenylsulfany^
pyridin-2-carbonsauremethylamid,
10 x) (7-Brom-5-trifluormethyI-benzoxazol-2-yl)-[4-(2,4-difluor-
phenylsulfanyl)-phenyl]-amin,
sowie ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate
und Stereoisomers, einschlie&Iich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen.
20
8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, dass man
eine Verbindung der Formel II,
25 (Ri) n
II
30
worin R 1 und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
mit einer Verbindung der Formel III,
35
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H 2 N
X
©
(R 2 )
111
m
(R 3 ) P
worin R 2 , R 3 , X, Y, m und p die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben, umsetzt
und/oder eine Base oder Saure der Formel i in eines ihrer Salze
umwandelt
9. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem
odermehreren der Anspruche 1-7 und/oder ihre physiologisch
imbedenklichen Saize, Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschlieBIich deren Mischungen in alien Verhaltnissen, sowie
gegebenenfalls Trager- und/oder Hilfsstoffe.
10. Arzneimittel, enthaltend wenigstens eine Verbindung nach einem
oder mehreren der Anspruche 1-7 und/oder ihre physiologisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschlieftlich deren Mischungen in alien Verhaltnissen sowie
wenigstens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
11. Set (Kit) bestehend aus getrennten Packungen von
a) einer wirksamen Menge einer Verbindung nach einem oder
mehreren der Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch
unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und Stereoisomere,
einschlie&lich deren Mischungen in alien Verhaltnissen und
b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
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-74-
12. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-7 sowie
ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlielilich deren Mischungen in alien
Verhaltnissen als Aktivatoren oder Inhibitoren von Kinasen.
13. Verbindungen nach einem oder mehreren der Anspruche 1-7 sowie
ihre physiologisch unbedenklichen Salze, Derivate, Solvate und
Stereoisomere, einschlielilich deren Mischungen in alien
10 Verhaltnissen als Inhibitoren von Tyrosinkinasen und/odervon Raf-
Kinasen.
14. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
^ 5 Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlielilich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
20
15. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlielilich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
25 Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
die durch Kinasen und/oder durch kinase-vermittelte
Signaltransduktion verursacht, vermittelt und/oder propagiert werden.
1 6. Verwendung nach Anspruch 1 5, wobei die Kinasen aus der Gruppe
der Tyrosinkinasen ausgewahlt sind.
35
17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei es sich bei den
Tyrosinkinasen um TIE-2 oder VEGFR handelt
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15
20
18. Verwendung nach Anspruch 15, wobei die Kinasen aus der Gruppe
der Raf-Kinasen ausgewahlt sind.
19. Verwendung nach Anspruch 18, wobei es sich bei den Raf-Kinasen
um A-Raf, B-Raf oder Raf-1 handelt
20. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenkiichen Sglze,
10 Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschliefilich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von festen
Tumoren.
21 . Verwendung nach Anspruch 20, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe bestehend aus Gehirntumor, Tumor des Urogenitaltrakts,
Tumor des lymphatischen Systems, Magentumor, Kehlkopftumor und
Lungentumor ausgewahlt ist.
22. Verwendung nach Anspruch 20, wobei der feste Tumor aus der
Gruppe bestehend aus Monozytenleukamie, Lungenadenokarzinom,
kleinzeilige Lungenkarzinome, Bauchspeicheldrusenkrebs,
25 Glioblastome und Brustkarzinom ausgewahlt ist.
23. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
2Q Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlieRlich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
die durch Angiogenese verursacht, yermittelt und/oder propagiert
werden.
35
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10
35
24. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlie&lich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
ausgewahlt aus der Gruppe bestehend aus Retina-Vaskularisierung,
diabetischer Retinopathie, altersbedingter Makula-Degeneration
und/oder EntzOndungskrankheiten.
25. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlie&Iich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Knochen-
Pathologien, ausgewahlt aus der Gruppe bestehend aus
Osteosarkom, Osteoarthritis und Rachitis.
20
26, Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlie&lich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
25 Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
ausgewahlt aus der Gruppe bestehend aus Psoriasis, rheumatoide
Arthritis, Kontaktdermatitis, Spat-Typ der Oberempfindlichkeits-
reaktion, Entzundungen, Endometriose, Vernarbung, gutartiger
3 q Prostatahyperplasie, immunologischer Krankheiten,
Autoimmunkrankheiten und Immunschwachekrankheiten.
27. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
Anspruche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze,
Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschlieBlich deren
Mischungen in alien Verhaltnissen zur Herstellung eines
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Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten,
ausgewahlt aus der Gruppe bestehend aus Hirnkrebs, Lungenkrebs,
Plattenepithelkrebs, Blasenkrebs, Magenkrebs, Pankreaskrebs,
Leberkrebs, Nierenkrebs, Koiorektalkrebs, Brustkrebs, Kopfkrebs,
5
Halskrebs, Osophaguskrebs, gynakologischem Krebs,
Schilddrusenkrebs, Lymphom, chronischer Leukamie und akuter
Leukamie.
10 28. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
AnsprOche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze
und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei eine therapeutisch
wirksame Menge einer Verbindung nach einem oder mehreren der
AnsprOche 1-7 in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe
1) Ostrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3)
Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel,
6) Prenyl-Proteintransferaseinhibitoren, 7) HMG-CoA-Reduktase-
20
Inhibitoren, 8) HiV-Protease-lnhibitoren, 9) Reverse-Transkriptase-
Inhibitoren, 10) Wachstumsfaktorrezeptor-lnhibitoren sowie 11)
Angiogenese-lnhibitoren verabreicht wird.
25 29. Verwendung von Verbindungen nach einem oder mehreren der
AnsprOche 1-7 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze
und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
und/oder Prophylaxe von Krankheiten, wobei eine therapeutisch
2Q wirksame Menge einer Verbindung nach einem oder mehreren der
AnsprOche 1-7 in Kombination mit Radiotherapie und einer
Verbindung aus der Gruppe 1) Ostrogenrezeptormodulator, 2)
Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4)
Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferase-
35
inhibitoren, 7) HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, 8) HlV-Protease-
Inhibitoren, 9) Reverse-Transkriptase-lnhibitoren, 10)
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10
15
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25
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Wachstumsfaktorrezeptor-lnhibitoren sowie 1 1 ) Angiogenese-
Inhibitoren verabreicht wird.
35
INXPRNATIONAL SEARCH REPORT ia ,
Intd^Wonal Application No
PCT/EP2004/009743
A. CLASSIFICATION OF SUBJECT MATTER
IPC 7 C07D413/12 C07D263/58 A61K31/423 A61P35/00
According to International Patent Classification (IPC) or to both national classification and IPC
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IPC 7 C07D
Documentation searched other than minimum documentation to the extent that such documents are included in the fields searched
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WO 02/076986 A (ABBOTT GMBH & CO KG ;
RITTER KURT (DE); HIRST GAVIN C (US);
RAFFERTY P) 3 October 2002 (2002-10-03)
examples
WO 02/080926 A (ABBOTT GMBH & CO KG ;
RITTER KURT (DE); HIRST GAVIN C (US) ;
RAFFERTY P) 17 October 2002 (2002-10-17)
examples
1-29
1-29
A
WO 02/44156 A (GLAXO GROUP LTD ; WEST
I (GB); GLAXOSMITHKLINE K K (JP);
HASEGAWA) 6 June 2002 (2002-06-06)
cited 1n the application
examples
ROB
1-29
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Patent family members are listed In annex.
0 Special categories of cited documents :
"A" document defining the general state of the art which is not
considered to be of particular relevance
"E" earlier document but published on or atterthe international
filing date
"L" document which may throw doubts on priority claim(s) or
which is cited to establish the publication date of another
citation or other special reason (as specified)
"O" document referring to an oral disclosure, use, exhibition or
other means
■P" document published prior to the international filing date but
late* than the priority date claimed
"T 1 later document published after the international filing date
or priority date and not in conflict with the application but
cited to understand the principle or theory undarlying the
invention
"X" document of particular relevance; the claimed invention
cannot be considered novel or cannot be considered to
involve an inventive step when the document is taken atone
"Y" document of particular relevance; the claimed invention
cannot be considered to involve an inventive step when the
document Is combined with one or more other such docu-
ments, such combination being obvious to a person skilled
in the art.
document member of the same patent family
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22 December 2004
Date of mailing of the International search report
05/01/2005
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NL-2260 HV Rijswijk
Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nt,
Fax: (+31-70) 340-3016
Authorized officer
Menegaki , F
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INTERNATIONAL SEARCH REPORT
Information on patent family members
In^ftbtional Application No
PCT/EP2004/009743
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Publication
Patent family
Publication
cited in search report
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member(s)
date
WO 02076986 A
03-10-2002
BR
0205890
A
29-06-2004
CA
2440714
Al
03-10-2002
f 7
900^90,^7
CUUOlOj /
It Ul Luu'r
FP
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A
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WO
Al
Ml
O'i— 1 0—9009
\JO XVJ C\J\jC
IK
u o
A1
UO UX £1/^/*+
WO 02080926 A
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US
2002156031
Al
24-10-2002
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f A
Al
1 7_i n— i>nn?
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A^
MO
FP
l. r
Al
M 1
ilP
T
i
i >i_i n— pond
14 Xw tu\J4
NO
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A
21-11-2003
SK
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A3
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Al
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W0 0244156 A
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A
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EP
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A2
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OP
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T
10-06-2004
WO
0244156
A2
06-06-2002
US
2004082583
Al
29-04-2004
Form PCT/IS<V21 0 {patBnt family annex) (January 2004]
INTERNATIONAkER RECHERCHENBERICHT
Int^Hkionalee Aktenzeichen
PCT/EP2004/009743
A. KLASSlFlZiERUNG DES ANMELDUNGSGEGENSTANDES ,
IPK 7 C07D413/12 C07D263/58 A61K31/423
A61P35/00
Nach der InternaUonaten Patentkiassifikation (IPK) odernach der nationabn Klassifikalion und der IPK
B. RECHERCHIERTE GEBIETE .
RecherchierterMindestprufstofT (KlassifiKationssystem und Klassifikationssymbole )
IPK 7 C07D
Recherchierte aber nicht zum MindestpmfsiofTgehorende Veroffentlichungen, soweit diese unter die recherchierten Gebiete fallen
Wahrend der internationalen Recherche konsultlerte elektronische Datenbank (Name der Datenbank und evtl. verwendete Suchbegriffe)
EPO-Internal , WPI Data, BEILSTEIN Data, BIOSIS, CHEM ABS Data
C. ALS WESENTLICH ANGESEHENE UNTERLAGEN
Kategorie 0
Bezeichnung der Veroffentlichurg, soweit erforderlich unter Angabe der in Betracht kommenden Teile
Betr. Anspruch Nr.
A
A
WO 02/076986 A (ABBOTT GMBH & CO KG ;
RITTER KURT (DE); HIRST GAVIN C (US);
RAFFERTY P) 3. Oktober 2002 (2002-10-03)
Beispiele
W0 02/080926 A (ABBOTT GMBH & CO KG ;
RITTER KURT (DE); HIRST GAVIN C (US);
RAFFERTY P) 17. Oktober 2002 (2002-10-17)
Bei spiele
W0 02/44156 A (GLAXO GROUP LTD ; WEST ROB
I (GB); GLAXOSMITHKLINE K K (JP);
HASEGAWA) 6. 0un1 2002 (2002-06-06)
in der Anmeldung erw&hnt
Beispiele
1-29
1-29
1-29
1 1 Weitere Veroffentlichungen slnd der Fortsetzung von Feid C zu
| 1 1 entnehmen
|j( | Siehe Anhang Patentfamilie
0 Besondere Kategorien von angegebenen Veroffentlichungen : "T" Spatere VeroTfen ichung, die nach dem Internationalen Anmeldedatum
... ^ *t . ., . rf w^-r^^H/rfiiMart oder dem Pnorrtatsdatum veroffentlicht worden ist und mrt der
A Veroffentlichung, die den allgememen Stand der j echnik defimert, Anmeldunq nicht kollidiert, sondern nur zum Versiandnis des der
aber niclit als besonders bedeutsam snzusehen iat Erfindung zugrundeliegenden Prinzips cder der ihr zugrundellegenden
"E" aiteres Dokumenl, dasjedooh erst am oder nach dem internationalen Theorie angegeben ist
Anmeldedatum veroffentlicht worden ist "x 1 Veroffentlichung von besonderer Bedoutung; die beanspruchte Erfindung
■L" VeroffentBchung die geeignet ist, einen Prioritatsanspruch zweifshaft er- kann allein aufgrund dieser Veroffentlichung nicht als neu oder auf
schelnen zu lassen, oder durch die das Verdffentlichungsdatum einer erfinderischer Tatigkeit beruhend betrachtat werden
anderen im Recherchenbericht genannlen Veroffentlichung belegt werden .y» Veroffentlichung von besonderer Bedeutung; die beanspruchte Erfindung
soil oder die aus einem anderen besonderen Grund angegeben ist (wie ^ ann njc . nt ajs aU f erfinderischer Tatigkeit beruhend betrachtet
ausgsfQtirt) werden, wenn die Veroffentlichung mit einer oder mehreren anderen
■O* Veroftentiichung. die sich auf eine miindiiche Offenbarung, Veroffentlichungen dieser Kategorie In Verbindung gebracht wird und
elne Benutzung, eine Ausstellung oder andere MaBnahmen bezteht diese Verbindung fur einen Fachmann naheliegend ist
•P' VerOffsntlichung, die vor dem international^ Anmeldedatum, aber nach „ & . Veroffentlichung, die Mitglied derselben Patentfamilie ist
dem beanspruchten Pnontatsdatum veroffentlicht worden ist Bl
Datum des Abscfilusses der Internationalen Recherche
Absendedaturn dee internationalen Recherchenberichts
22. Dezember 2004
05/01/2005
Name und Postanschrift der Internationalen Recherchenbehorde
Europaisch.es Patentamt, P.B. 5818 Patentiaan 2
ML- 2280 HV Rijswijk
Tel. (+31-70) 340-2040, Tx. 31 651 epo nl,
Fax (+31-70) 340-3016
Bevollmachtigier Bediensteter
Menegaki , F
Fotmblatt ^CT/ISA/210 (Blatt 2) (Jamjar 2004)
INTERNATiONAl^R RECHERCHENBERICHT
Argaben zu VeroffentltchilT^Gn, dis zur selben Patentfamilie Qehioren
Int^p^jonabs Aktanzsichon
PCT/EP2004/009743
lm Recherchenb9richt
Datum der
Mltglied(er) der
Datum der
angefuhrtes Patentdokument
VerSffentlichung
*
patentfamilie
veroffentiichung
WO 02076986 A
03-10-2002
BR
0205890
A
29-06-2004
CA
2440714
Al
03-10-2002
f 7
Vs £-
A3
i 4-01-2004
FP
Al
r\ X
i 4-01-2004
MM
nu
0400267
A?
30-08-2004
WO
<L VJ UJ41; /
A
91-1 1-2003
£ L A. A i_U U w
orv
131 22003
A3
06-04-2004
WO
Vt v
02076986
Al
03-10-2002
IK
u o
2004006083
Al
08-01 -2004
WO 02080926 A
17-10-2002
us
2002156081
Al
24-10-2002
BR
0205889
A
09-11-2004
CA
2440724
Al
n x
17-10-2002
C7
200328^8
A3
FP
c r
1385524
Al
04-02-2004
JP
2004531513
T
14-1 0-2004
NO
20034176
A
21-11-2003
SK
13082003
A3
07-07-2004
WO
02080926
Al
17-10-2002
WO 0244156 A
06-06-2002
AU
3243902
A
11-06-2002
EP
1341771
A2
10-09-2003
JP
2004517080
T
10-06-2004
WO
0244156
A2
06-06-2002
US
2004082583
Al
29-04-2004
FormblattPDT/ISA/210 (Anhang Patentfamilie) (Januar 2004)